O que sabemos sobre a vacina Russa (Sputnik V)? A decisão da Anvisa foi injusta?

- Atualização do dia 2 de maio de 2021 -

Após várias horas de debates e apresentação de relatórios, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) negou ontem o pedido de autorização excepcional para a importação da vacina Sputnik V para o Brasil, imunizante contra a COVID-19 produzido na Rússia, e hoje com uso já autorizado por mais de 60 países. Apesar da Anvisa realçar que a decisão foi estritamente técnica, os responsáveis pela Sputnik V, incluindo o diretor do fundo que financiou o desenvolvimento dessa vacina, Kirill Dmitriev, acusam a agência de ter sido influenciado politicamente para a tomada da decisão. Eles citaram um excesso de exigências burocráticas e o fato do governo Norte-Americano em 2020 (liderado por Donald Trump) ter forçado o governo Brasileiro a recusar a vacina Russa.

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A Anvisa nega essas acusações, e, além da agência regulatória Brasileira, a Administração de Alimentos e Drogas dos EUA (FDA) e A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) também não aprovaram a Sputnik V. Em específico, a Anvisa realçou que todos os lotes da vacina Russa recebidos para análise continham a presença de adenovírus replicante, uma não-conformidade considerada grave.

Esse acirrado conflito sobre a vacina Sputnik deflagrou uma verdadeira guerra nas redes sociais, regada de desinformações.

O QUE SABEMOS SOBRE A SPUTINIK V?

A vacina Sputnik V compreende dois componentes como vetores: adenovírus recombinante do tipo 26 (rAd26) e o adenovírus recombinante do tipo 5 (rAd5), ambos os quais carregam o gene do SARS-CoV-2 - vírus responsável pela COVID-19 - para a expressão da glicoproteína Spike (rAd26-S e rAd5-S). A glicoproteína S é a principal proteína presente na superfície da estrutura viral (a 'coroa' dos coronavírus) do SARS-CoV-2 e é crucial para a entrada do vírus nas células hospedeiras que expressam o receptor proteico ACE2. Ambos os componentes foram desenvolvidos, manufaturados e armazenados pelo Centro Nacional Gamaleya de Pesquisa para Epidemiologia e Microbiologia, Moscou, Rússia. Uma dose da vacina possui 10^11 partículas virais - para ambos os componentes - nas suas duas formulações.

Nesse último ponto, a vacina engloba uma formulação congelada e outra formulação liofilizada (seca-congelada). A formulação congelada visa o uso em larga escala via cadeias de suprimento já existentes para vacinas, enquanto a formulação liofilizada foi desenvolvida para regiões difíceis de serem alcançadas, sendo mais estável e possível de ser armazenada a 2-8°C. A vacina é administrada com um intervalo de 21 dias entre as duas doses.

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Em setembro de 2020, um estudo clínico de Fase I/II de pequeno porte, envolvendo apenas 76 voluntários e publicado no periódico The Lancet (Ref.1), sugeriu que a Sputnik V é segura e bem tolerada.

Em fevereiro deste ano, os resultados interinos da Fase III (estudo clínico duplo-cego, randomizado, placebo-controlado), a qual englobou quase 22 mil adultos com 18 anos de idade ou mais recrutados de 25 hospitais e clínicas em Moscou entre 7 de setembro e 24 de novembro de 2020, foram publicados também no The Lancet (Ref.2). A análise preliminar, incluindo dados de 14964 participantes no grupo da vacina e 4902 no grupo de controle (placebo), indicou que a vacina possui uma eficácia de 91,6%, com base na sua capacidade de prevenir infecções sintomáticas. Não houve casos de COVID-19 moderada ou severa no grupo vacinado, pelo menos até 21 dias seguindo a administração da primeira dose. Em torno de 94% dos efeitos colaterais reportados foram muito leves. Quatro mortes foram registradas durante o estudo, mas nenhuma foi ligada à vacina.

Aqui é importante esclarecer a desinformação bastante propagada de que essa eficácia acima de 90% da Sputnik V não poderia ser real devido ao fato dela ter tecnologia similar a outras vacinas que usam adenovírus como vetor, incluindo a vacina da Oxford/Astrazeneca (ChAdOx1 nCoV-19), e as quais tiveram eficácia abaixo de 80%. Porém, devemos lembrar que a vacina Russa possui um importante diferencial: cada dose da Sputnik V possui um adenovírus modificado distinto (rAd26 e rAd5). É teorizado que usar duas doses do mesmo adenovírus, como feito na ChAdOx1 nCoV-19, diminuiria o efeito imunizante final visado, porque o nosso organismo poderia reconhecer prontamente as partículas virais de adenovírus na segunda aplicação, destruindo muitas delas antes de infectarem as células e estimularem a produção da proteína Spike do SARS-CoV-2.

OS CIENTISTAS ESTÃO CONVENCIDOS?

Preocupações na comunidade científica quanto à vacina Russa emergiram desde que o Presidente Vladmir Putin anunciou o uso de emergência da Sputnik V em agosto de 2020, antes mesmo dos dados de Fase I/II terem sido publicados e muito antes do início da Fase III. Mesmo após a divulgação dos dados de Fase I/II na Lancet - um dos maiores periódicos de medicina do mundo -, cientistas continuaram céticos, primeiro devido ao pequeno porte do estudo, segundo devido a certas inconsistências apontadas nos dados apresentados.

Por outro lado, os resultados preliminares do robusto estudo de Fase III foram considerados bem satisfatórios por grande parte da comunidade científica, mas críticas de ceticismo persistiram (Ref.3). Um comentário do estudo publicado no The Lancet (Ref.4) considerou que os dados publicados claramente mostravam segurança e efetividade da vacina, justificando a continuidade do seu uso no combate à COVID-19. Porém, um comentário publicado no periódico BMJ (Ref.5) e assinado por vários pesquisadores - incluindo cientistas Russos - levantou preocupações relativas a um excesso de homogeneidade nos valores associados à eficácia da vacina entre diferentes grupos de idade.

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Finalmente, é válido lembrar que não foram ainda publicados os resultados finais de Fase III da vacina. O que temos até o momento são dados preliminares.

A VACINA É EFICAZ CONTRA AS VARIANTES?

Outra preocupação com a vacina Sputnik V é a sua eficácia contra as novas variantes de preocupação, já bastante disseminadas em várias partes do mundo. Um estudo publicado como preprint na plataforma medRxiv (Ref.6), testando in vitro o soro com anticorpos de indivíduos vacinados com a vacina Russa, trouxe resultados sugerindo falta de eficácia contra a variante Sul-Africana (B.1.351), em específico devido à mutação E484K, associada com forte capacidade de evasão imune. Porém, os anticorpos induzidos pela vacina foram eficazes em neutralizar a variante Britânica (B.1.1.7).

Esses resultados - caso confirmados - são especialmente preocupantes no Brasil, já que pelo menos três cepas circulantes no país trazem a mutação E484K (P.1, P.2 e a própria B.1.351). Aliás, o Instituto Butantan, esta semana, anunciou a detecção de mais um caso da variante Sul-Africana, dessa vez na Baixada Santista (Ref.7). Sem efetivo controle epidêmico e com contínua pressão seletiva (avanço da imunidade natural ou induzida por imunizante), a variante B.1.351 pode acabar se disseminando rápido no país (!).

(!) Leitura recomendada: Vacina da Oxford não possui eficácia contra a variante Sul-Africana na prevenção de COVID-19 leve a moderada, indica estudo

DECISÃO DA ANVISA E POLÊMICA

Em resumo, a Anvisa barrou a importação da Sputnik V no Brasil, e de forma unânime por três gerências técnicas da agência (medicamentos, fiscalização e monitoramento), por motivos além das incertezas dos estudos clínicos publicados até o momento (Ref.8):

- A Anvisa apontou que NÃO recebeu relatório técnico capaz de comprovar que a vacina atende a padrões de qualidade e NÃO conseguiu localizar o relatório com autoridades de países onde a vacina é aplicada;

- A Anvisa diz que a maioria dos países que autorizaram a aplicação da vacina não têm tradição na análise de medicamentos; além disso, em 23 países com contrato, a vacinação não começou;

- A Gerência de Medicamentos apontou diversas falhas de segurança associadas ao desenvolvimento do imunizante. Na mais grave, explicou que o adenovírus usado para carregar o material genético do coronavírus não deveria se replicar, mas ele é capaz de se reproduzir e pode causar doenças, pelo menos com base nos relatórios enviados pelas autoridades Russas;

- A Gerência de Inspeção e Fiscalização relatou que técnicos da Anvisa não puderam visitar todos os locais de fabricação da vacina durante inspeção na Rússia; dos sete pontos previstos, técnicos conseguiram visitar apenas três locais;

- Fundo Russo tentou cancelar inspeção presencial e não autorizou acesso ao Instituto Gamaleya, que faz o controle de qualidade;

- A Anvisa não conseguiu identificar os fabricantes da matéria prima da vacina.

A decisão contra a importação foi tomada em uma reunião extraordinária que ocorreu para atender uma decisão do Supremo Tribunal Federal (STF) em uma ação protocolada pelo governo do Maranhão. Governadores de 14 estados buscam importar quase 30 milhões de doses da Sputnik com base na lei 14.124/2021, que trata das medidas excepcionais para aquisição de vacinas e de insumos.

Os diretores da Anvisa reforçaram o "mar de incerteza" associado à vacina ofertada pela Rússia, com a maior preocupação relativa à potencial presença de adenovírus ativo e capaz de se replicar em todos os lotes recebidos para análise. Idealmente, é esperado que não exista vírus (vetor) ativo na vacina, apenas capacidade de infecção e entrega do material genético do SARS-CoV-2 para ser codificado nas células humanas. Caso o adenovírus consiga se replicar, pode trazer potenciais danos ao organismo, como acúmulo em tecidos específicos.

Ambos os adenovírus que compõem a Sputnik V (Ad5 e Ad26) são proliferados para a produção do IFA (Ingrediente Farmacêutico Ativo) em culturas com células humanas chamadas HEK293. Para parar o adenovírus de se replicar dentro do hospedeiro humano, os produtores da vacina removem um gene crucial para a replicação desses vírus, chamado de E1. Nas células HEE293, esse gene é introduzido para permitir que esses vírus possam se replicar. Uma vez separados da cultura, os vírus replicados não deveriam ser capazes de se replicar. Porém, é sabido que o adenovírus Ad5 pode raramente adquirir o gene E1 das células HEK293, se tornando capaz de se replicar fora do meio de cultura. Apesar do Ad5 tipicamente só causar resfriados leves, ainda assim existem riscos de patologias mais severas em pessoas imunocomprometidas que recebem a vacina contenham partículas virais Ad5 com replicação ativa.

Apesar da Gamaleya estabelecer um limite aceitável de 5 mil partículas virais capazes de replicação para cada dose de vacina, a ANVISA têm tolerância zero. Nesse sentido, nos documentos Russos de qualidade de controle, a ANVISA encontrou que existia indicado o potencial de existir menos de 100 partículas virais capazes de replicação em cada dose.

O imunologista da Universidade Federal de São Paulo, Jorge Kalil, especialista em vacinas, chegou a questionar a interpretação da Anvisa, sugerindo que os documentos de controle de qualidade estavam se referindo apenas ao limite de sensibilidade dos testes laboratoriais, ou seja, se existe alguma partícula viral capaz de replicação, o total não ultrapassaria 100. Porém, os técnicos da ANVISA rebatem, alegando que, se esse fosse o caso, o documento traria "nenhuma detecção" (Ref.16).

Mas esse não é o único problema. A Anvisa também alegou não ter recebido o relatório técnico da avaliação da vacina, acusou o Fundo Russo de tentar o cancelamento da inspeção presencial das sete fábricas Russas responsáveis pela fabricação da Sputnik V, e afirmou não ter conseguido autorização de acesso ao Instituto Gamaleya. Além disso, a Anvisa não conseguiu identificar os fabricantes da matéria prima da vacina. Entre os três locais inspecionados, a vistoria encontrou pendências relativas a práticas assépticas e de esterilidade.

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Portanto, mesmo com resultados clínicos de Fase III aparentemente favoráveis, a vacina Sputnik V foi barrada pela Anvisa devido a problemas técnicos de fabricação e de controle de qualidade, não por causa de problemas com a eficácia intrínseca da plataforma imunizante. Por exemplo, os vírus vetores replicantes identificados não estão presentes na formulação teórica da vacina, sendo algo associado, à primeira vista, com o processo de produção em escala industrial responsável pelos lotes enviados ao Brasil. Algo similar ocorreu com o pedido do Ministério da Saúde para a vacina Covaxin, da Índia.

A página oficial da Sputnik V no Twitter (Ref.9) está desde ontem acusando a Anvisa de conflito de interesses politicamente motivado. Em entrevista para a Folha de S. Paulo (Ref.10), o diretor do fundo que financiou o desenvolvimento da vacina, Kirill Dmitriev, classificou a rejeição da Anvisa como algo resultante de possível pressão política orquestrada pelos EUA, chamando a agência de mentirosa e antiprofissional. Dmitriev lembrou novamente que a vacina foi aceita em 62 países, incluindo um Europeu (Hungria), negou qualquer presença de vírus ativo replicante - citando o uso dos melhores sistemas de filtração de vacinas do mundo - e acusou a Anvisa de exigir muito mais documentação do que o feito para outras vacinas já aprovadas no Brasil.

É importante também registrar que a negativa da Anvisa contra a Sputnik V ocorre em um contexto marcado por pressão comercial e intenso lobby político. O pedido de liberação vinha sendo reforçado por membros da União Química - que possui parceria com a Rússia - parlamentares e, especialmente, governadores ávidos por doses de vacina para aplicar na população dos seus respectivos estados.

ANVISA, AGROTÓXICOS E A VACINA RUSSA

Muitos nas redes sociais, em defesa da vacina Sputnik V, estão martelando no fato da Anvisa ter cedido à pressão política e do agronegócio ao liberar o uso de perigosos agrotóxicos, alguns deles banidos na União Europeia e outros países. De fato, em outubro do ano passado, a Anvisa acabou retroagindo e novamente liberando o uso do herbicida paraquate até 31 de julho deste ano, associado com câncer e outros danos graves à saúde (Ref.11). Ou seja, a agência não é a prova de influências políticas, no caso, do Ministério da Agricultura.

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Nessa mesma linha, em julho de 2019, uma alteração no Marco Regulatório da Anvisa decidiu que a classificação de toxicidade máxima os agrotóxicos só vale nos agrotóxicos que causarem morte horas depois do indivíduo tocar no produto ou o ingerir. Com isso, apenas seis produtos foram classificados como extremamente ou altamente tóxico em 2020. Em 2019, esse número era de 162, cerca de 32% do total (Ref.12).

No final de 2019, o idec (Instituto Brasileiro de Defesa do Consumidor) criticou a forma com que a Anvisa comunicou os resultados mais recentes do seu Programa de Análises de Resíduos de Agrotóxicos em Alimentos (PARA) (Ref.13). Segundo o relatório, foram encontrados resíduos de agrotóxicos em 51% das 4616 amostras. Destas, foram observadas inconformidades em 23% das amostras que incluem uso de agrotóxicos não permitidos para cultura – presença acima dos limites máximos – e até ingredientes ativos banidos no Brasil. Apesar de praticamente 1 em cada 4 alimentos estarem chegando às mesas dos Brasileiros apresentarem irregularidades, a Anvisa adotou a postura de minimizar os riscos afirmando que "os alimentos estão seguros" e que "a população não está em risco".

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De qualquer forma, no caso da vacina Russa, esta está realmente cercada de incertezas e críticas internacionais, e não foi autorizada para uso pelas duas maiores agências regulatórias do mundo, o FDA e a EMA. Existe o problema da crescente flexibilização do uso de agrotóxicos altamente nocivos no Brasil, mas isso não pode servir de escudo para acobertar os responsáveis pela fabricação da vacina Russa. De fato, cientistas, especialistas e instituições científicas independentes no Brasil, nas redes sociais e em entrevista, elogiaram a decisão da Anvisa, concordando com a falta de dados cruciais de segurança e de qualidade das doses que seriam enviadas ao nosso país (Ref.14).

E mais: vamos lembrar que em janeiro deste ano, durante a aprovação dos pedidos de uso emergencial das vacinas Coronavac (Butantan), e a da Fiocruz (Oxford/Astrazeneca), os técnicos da Anvisa deixaram claro que não existia alternativa terapêutica além das vacinas disponível para prevenir ou tratar a doença provocada pelo novo coronavírus, contrariando a bandeira política do tratamento precoce hasteada pelo Ministério da Saúde e, especialmente, pelo presidente Jair Bolsonaro (Ref.15).

REFERÊNCIAS