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Genes e grupos sanguíneos estão associados com a severidade da COVID-19, confirmam estudos



A pandemia do novo coronavírus (SAR-CoV-2) continua avançando e já acumula mais de 40 milhões de casos confirmados e mais de 1,1 milhão de mortes devido à doença associada (COVID-19). No entanto, mesmo levando em consideração fatores de risco já bem estabelecidos que fomentam uma progressão mais grave da doença - como fumo, obesidade, e certas comorbidades - ainda persiste uma considerável variação no comportamento da doença entre os pacientes infectados. Nesse sentido, em um estudo publicado no periódico The New England Journal of Medicine (1), pesquisadores realizaram uma robusta análise genômica envolvendo quase 2 mil pacientes com COVID-19 e encontraram um conjunto de genes associado com uma maior suscetibilidade à forma mais severa da doença, incluindo a participação do sistema sanguíneo ABO.

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Na Europa, a Itália e a Espanha foram severamente afetadas pela pandemia, com picos epidêmicos em cada país começando na segunda metade de fevereiro de 2020 e 61507 mortes reportadas até o dia 15 de junho de 2020. E assim como está ocorrendo em outros países, as manifestações da COVID-19 variaram substancialmente entre os infectados Espanhóis e Italianos, com a maioria expressando apenas sintomas leves (paucissintomáticos) ou mesmo nenhum sintoma (assintomáticos). As taxas de mortalidade foram dirigidas predominantemente pelos subgrupos de pacientes que tiveram severa falha respiratória relacionada à pneumonia intersticial em ambos os pulmões e síndrome respiratória aguda grave, nesse último caso requerendo prolongado suporte via ventilação mecânica o mais cedo possível (I).

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A patogênese da COVID-19 severa e a falha respiratória associada são ainda pouco entendidas, mas um maior risco de morte está associado com idade mais avançada e sexo masculino. Associações clínicas têm sido também reportados para a hipertensão, diabetes, doenças cardíacas, doenças respiratórias crônicas e obesidade, mas o relativo papel desses fatores de risco como determinantes da severidade da COVID-19 não foram ainda esclarecidos. Dados observacionais sobre endotelite linfocítica e complicações tromboembólicas microvascular e macrovascular difusas sugerem que a COVID-19 é uma doença sistêmica que envolve lesões no endotélio vascular, mas fornecem pouco conhecimento sobre a patogênese envolvida a um nível mais básico. Diferenças genéticas entre os indivíduos infectados poderiam explicar essas variações de patogênese?


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Nesse sentido, no novo estudo, os pesquisadores buscaram entender melhor os fatores genéticos contribuindo para a severidade da COVID-19, realizando um estudo de associação genômica-ampla (GWAS) entre infectados no pico epidêmico na Itália e na Espanha. Após um processo qualitativo de seleção, foram incluídos na análise final do estudo 835 pacientes e 1255 participantes como controle da Itália e 775 pacientes e 950 participantes como controle da Espanha. No total, foram analisados quase 8,6 milhões de polimorfismos de nucleotídeos únicos (variantes em letras únicas em genes específicos) e conduzida uma meta-análise dos dois grupos caso-controlados.

Os pesquisadores encontraram dois loci (regiões genômicas) substancialmente associadas com uma maior ou menor severidade da COVID-19: o locus 3p21.31 e o locus 9q34.2 (nos cromossomos 3 e 9, respectivamente). O locus 3p21.31 foi o que mostrou mais forte associação - especialmente entre pacientes sob ventilação mecânica -, e ao longo de seis genes: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 e XCR1. Grande parte desses genes possuem funções potencialmente relevantes para a COVID-19, e o gene LZTFL1 é fortemente expresso nas células pulmonares humanas. O gene SLC6A20 codifica o transportador S1T1, o qual interage com o receptor ACE2, uma glicoproteína na superfície celular crucial para a infecção pelo SARS-CoV-2. O gene CXCR6 regula a localização específica das células-T de memória CD8 residentes do pulmão durante uma resposta imune sustentada contra patógenos nas vias aéreas, incluindo vírus da gripe. Variações nesses genes (alelos), portanto, podem ser importantes indicadores do risco de progressão severa da COVID-19.

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ATUALIZAÇÃO (03/10/20): Três recentes estudos trouxeram sólidas evidências de que fatores genéticos estão, de fato, associados com um menor ou maior risco para o desenvolvimento de casos severos de COVID-19. Em dois desses estudos, publicados na Science, pesquisadores mostraram que pelo menos 14% dos casos graves de COVID-19 são explicados por falhas genéticas associadas diretamente ou indiretamente ao sinalizador interferon do tipo I (IFN). Já o terceiro e mais interessante estudo, publicado na Nature, revelou que uma região no cromossomo 3 trazendo variantes genéticas que impõem um maior risco do indivíduo desenvolver uma forma mais severa da doença foi herdada dos Neandertais (Homo neanderthalensis), espécie de humano arcaico com a qual nossa espécie (Homo sapiens) hibridizou múltiplas vezes no passado. Para mais detalhes desses estudos, acesse: Principal fator de risco genético para a COVID-19 severa foi herdado dos Neandertais
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Já o sinal de associação no locus 9q34.2 coincidiu com o locus do sistema sanguíneo ABO. Uma análise grupo sanguíneo-específica mostrou um substancial maior risco de 45% no grupo A do que em outros grupos para uma COVID-19 mais severa, e um efeito protetor no grupo O (35% menor risco) quando comparado com outros grupos sanguíneos. Esse achado confirma estudos prévios de menor escala e publicados como preprint sugerindo um potencial maior risco de progressão severa da COVID-19 para indivíduos com o grupo sanguíneo A. Porém, não foram encontradas diferenças significativas na frequência de grupos sanguíneos entre pacientes recebendo apenas terapia de oxigênio e aqueles sob ventilação mecânica.

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ATUALIZAÇÃO (15/10/20): Dois estudos retrospectivos publicados no periódico Blood Advances (Ref.3-4) reforçaram que o grupo sanguíneo O está associado com um significativo menor risco de infecção pelo SARS-CoV-2 e, junto com o grupo B, um menor risco de desenvolvimento da forma mais grave da COVID-19.

No primeiro estudo, os pesquisadores analisaram 473654 indivíduos na Dinamarca que testaram para o SARS-CoV-2 via RT-PCR (7422 positivos e 466232 negativos), realizando também uma análise comparativa contra 2204742 Dinamarqueses não testados para eliminar co-variáveis associadas à prevalência de diferentes grupos sanguíneos do sistema ABO. Eles encontrara que, comparado com indivíduos dos grupos AB, B e A, os indivíduos do grupo O tinham 23% menor risco de serem infectados pelo novo coronavírus e desenvolverem a COVID-19.

Já no segundo estudo, pesquisadores analisaram 95 pacientes com COVID-19 criticamente doentes: 57 deles do grupo sanguíneo O ou B (61% requereram ventilação mecânica), e 38 do grupo sanguíneo A ou AB (84% requereram ventilação mecânica). Após ajustar os dados para co-fatores de risco, como idade, sexo e comorbidades prévias, os pesquisadores encontraram que os pacientes com os grupos sanguíneos A e AB tinham um risco 76% maior de necessitarem de ventilação mecânico (quadro mais severo) e passavam mais tempo na unidade de tratamento intensivo (UTI). Não houve diferença significativa entre os grupos em termos de nível de citocinas inflamatórias.

Ainda é incerto os mecanismos responsáveis pelos fatores de proteção dos grupos O e B.
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Os mecanismos biológicos por trás dessas associações no sistema sanguíneo ABO podem estar ligadas com os grupos sanguíneos em si (ex.: com o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra N-glicanos proteína-ligados) ou com outros efeitos biológicos da variante identificada, incluindo particularmente a estabilização do fator de von Willebrand (proteína FvW) (!). Nos indivíduos do grupo sanguíneo A, o nível de atividade do fator de Willebrand é maior do que naqueles do grupo O. Isso porque essa proteína é modificada por cadeias de oligossacarídeos de determinantes antigênicas do sistema ABO, as quais afetam sua estabilidade e atividade. Aliás, uma deficiência qualitativa ou quantitativa do FvW causa uma doença hemorrágica hereditária conhecida como 'doença de von Willebrand'.

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(!) ATUALIZAÇÃO (07/07/20):  Um estudo mais recente publicado no periódico Ecological Genetics (2) sugeriu que o fator de Willebrand possui um papel de grande importância nas complicações da COVID-19, devido ao risco de trombose. Nesse caso, a replicação do vírus estimula o desenvolvimento de microdanos nas paredes dos vasos sanguíneos. Como resposta, o corpo libera uma maior quantidade de fator de Willebrand no sangue visando reparar esses danos. Com isso o risco de trombose aumenta.

> O nível e atividade do fator de Willebrand, além de variar dependendo do grupo sanguíneo, é também maior em Afro-Americanos do que em Europeus, em homens do que em mulheres, em adultos do que em crianças, e em idosos do que em adultos de meia-idade. Todos os fatores citados (etnia, sexo, grupo sanguíneo e idade) estão fortemente associados com a severidade da COVID-19.

> A proteína FvW é sintetizada em células endoteliais e em plaquetas, e é armazenada em células endoteliais vasculares de organelas especiais, onde é secretada na forma de multímeros. Sua principal função é formar uma estrutura para a adesão das plaquetas durante processos em cascata de coagulação sanguínea que visam reparar danos em vasos sanguíneos. 

> O SARS-CoV-2 entra em células com o receptor ACE2, o que inclui as células do endotélio revestindo os vasos sanguíneos. De fato, muitos especialistas consideram o quadro trombótico disparado pela COVID-19 como um fator de agravamento da doença maior do que os danos diretos no tecido pulmonar. Aliás, o excesso de trombose pode causar problemas respiratórios ao prejudicar a função dos capilares associados aos alvéolos pulmonares.
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REFERÊNCIAS
  1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2020283
  2. https://journals.eco-vector.com/ecolgenet/article/view/33973
  3. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/20/4990/463793/Reduced-prevalence-of-SARS-CoV-2-infection-in-ABO
  4. https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/20/4981/464437/The-association-of-ABO-blood-group-with-indices-of
Genes e grupos sanguíneos estão associados com a severidade da COVID-19, confirmam estudos Genes e grupos sanguíneos estão associados com a severidade da COVID-19, confirmam estudos Reviewed by Saber Atualizado on junho 18, 2020 Rating: 5

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