Genes e grupos sanguíneos estão associados com a severidade da COVID-19, apontam estudos

- Atualizado no dia 24 de maio de 2021 -

A pandemia do novo coronavírus (SAR-CoV-2) continua avançando e já acumula mais de 132 milhões de casos confirmados e quase 2,9 milhões de mortes devido à doença associada (COVID-19). No entanto, mesmo levando em consideração fatores de risco já bem estabelecidos que fomentam uma progressão mais grave da doença - como fumo, idade avançada, obesidade, sexo masculino e certas comorbidades - ainda persiste uma considerável variação no comportamento e progresso da doença entre os pacientes infectados. Nesse sentido, em um estudo publicado no periódico The New England Journal of Medicine (1) (!), pesquisadores realizaram uma robusta análise genômica envolvendo quase 2 mil pacientes com COVID-19 e encontraram um conjunto de genes associado com uma maior suscetibilidade à forma mais severa da doença, incluindo a participação do sistema sanguíneo ABO. Nesse último ponto, indivíduos com o grupo sanguíneo A parecem ser mais suscetíveis à uma COVID-19 mais severa, e o grupo O está associado com uma maior proteção contra a doença.

> (!) ATENÇÃO: Atualizações de outros estudos foram publicadas ao decorrer da matéria, corroborando que causas genéticas estão fortemente associadas com o desenvolvimento de quadros mais graves da COVID-19. A associação dos grupos sanguíneos têm se mostrado controversa.

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Na Europa, a Itália e a Espanha foram severamente afetadas pela pandemia, com picos epidêmicos em cada país começando na segunda metade de fevereiro de 2020 e 61507 mortes reportadas até o dia 15 de junho de 2020. E assim como está ocorrendo em outros países, as manifestações da COVID-19 variaram substancialmente entre os infectados Espanhóis e Italianos, com a maioria expressando apenas sintomas leves (paucissintomáticos) ou mesmo nenhum sintoma (assintomáticos). As taxas de mortalidade foram dirigidas predominantemente pelos subgrupos de pacientes que tiveram severa falha respiratória relacionada à pneumonia intersticial em ambos os pulmões e síndrome respiratória aguda grave, nesse último caso requerendo prolongado suporte via ventilação mecânica o mais cedo possível (I).

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(I) Leitura recomendada: Como a COVID-19 mata? Incerteza traz grave alerta para tratamentos utilizados a esmo

A patogênese da COVID-19 severa e a falha respiratória associada ainda não é totalmente entendida, mas um maior risco de morte está associado com idade mais avançada, obesidade e sexo masculino. Associações clínicas têm sido também reportados para a hipertensão, diabetes, doenças cardíacas, e certas doenças respiratórias crônicas, mas o relativo papel desses fatores de risco como determinantes da severidade da COVID-19 não foram ainda totalmente esclarecidos. Dados observacionais e clínicos sobre endotelite linfocítica e complicações tromboembólicas microvascular e macrovascular difusas têm reforçado que a COVID-19 é uma doença sistêmica que envolve lesões no endotélio vascular, mas fornecem pouco conhecimento sobre a patogênese envolvida a um nível mais básico. Diferenças genéticas entre os indivíduos infectados poderiam explicar essas variações de patogênese?

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Nesse sentido, no novo estudo, os pesquisadores buscaram entender melhor os fatores genéticos contribuindo para a severidade da COVID-19, realizando um estudo de associação genômica-ampla (GWAS) entre infectados no pico epidêmico na Itália e na Espanha. Após um processo qualitativo de seleção, foram incluídos na análise final do estudo 835 pacientes e 1255 participantes como controle da Itália e 775 pacientes e 950 participantes como controle da Espanha. No total, foram analisados quase 8,6 milhões de polimorfismos de nucleotídeos únicos (variantes em letras únicas em genes específicos) e conduzida uma meta-análise dos dois grupos caso-controlados.

Os pesquisadores encontraram dois loci (regiões genômicas) substancialmente associadas com uma maior ou menor severidade da COVID-19: o locus 3p21.31 e o locus 9q34.2 (nos cromossomos 3 e 9, respectivamente). O locus 3p21.31 foi o que mostrou mais forte associação - especialmente entre pacientes sob ventilação mecânica -, e ao longo de seis genes: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 e XCR1. Grande parte desses genes possuem funções potencialmente relevantes para a COVID-19, e o gene LZTFL1 é fortemente expresso nas células pulmonares humanas. O gene SLC6A20 codifica o transportador S1T1, o qual interage com o receptor ACE2, uma glicoproteína na superfície celular crucial para a infecção pelo SARS-CoV-2. O gene CXCR6 regula a localização específica das células-T de memória CD8 residentes do pulmão durante uma resposta imune sustentada contra patógenos nas vias aéreas, incluindo vírus da gripe. Variações nesses genes (alelos), portanto, podem ser importantes indicadores do risco de progressão severa da COVID-19.

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ATUALIZAÇÃO (03/10/20): Três recentes estudos trouxeram sólidas evidências de que fatores genéticos estão, de fato, associados com um menor ou maior risco para o desenvolvimento de casos severos de COVID-19. Em dois desses estudos, publicados na Science, pesquisadores mostraram que pelo menos 14% dos casos graves de COVID-19 são explicados por falhas genéticas associadas diretamente ou indiretamente ao sinalizador interferon do tipo I (IFN). Já o terceiro e mais interessante estudo, publicado na Nature, revelou que uma região no cromossomo 3 trazendo variantes genéticas que impõem um maior risco do indivíduo desenvolver uma forma mais severa da doença foi herdada dos Neandertais (Homo neanderthalensis), espécie de humano arcaico com a qual nossa espécie (Homo sapiens) hibridizou múltiplas vezes no passado. Para mais detalhes desses estudos, acesse: Principal fator de risco genético para a COVID-19 severa foi herdado dos Neandertais

ATUALIZAÇÃO (13/12/20): Em um estudo publicado na Nature (Ref.5), pesquisadores analisaram o DNA de 2700 pacientes em 208 unidades de tratamento intensivo (UTI) no Reino Unido. Comparando as análises genéticas com amostras fornecidas por pacientes saudáveis, eles detectaram diferenças cruciais em cinco genes - IFNAR2, TYK2, OAS1, DPP9 e CCR2 -, as quais parcialmente explicam o porquê de algumas pessoas desenvolverem COVID-19 tão severa enquanto outros não são afetados. Esses genes estão associados com caminhos antivirais, imunes e anti-inflamatórios no corpo. Via randomização Mendeliana, os pesquisadores encontraram evidência de que a baixa expressão do gene IFNAR2 e a alta expressão do TYK2 estão associadas à progressão extremamente severa da doença. Já uma análise transcriptômica de amostras do tecido pulmonar revelaram que a alta expressão do receptor quimiotático de monócito/macrófago CCR2 está associada com COVID-19 severa. Isso abre uma promissora janela terapêutica, onde medicamentos - existentes ou não - direcionados para os caminhos de atividade desses genes podem representar eficientes tratamentos, como os inibidores JAK, os quais potencialmente reduzem a atividade do gene TYK2.

ATUALIZAÇÃO (14/03/21): Variantes no gene do receptor androgênico (AR) têm sido implicadas na progressão de uma COVID-19 mais severa, associado ao fato de que indivíduos do sexo masculino são mais afetados pela doença e de evidências observacionais e de relatos de casos sugerindo que homens com alopécia androgênica (calvície comum) e sob uso de esteroides anabolizantes estão sob maior risco de uma COVID-19 mais severa. Para mais informações, acesse: Esteroides anabólicos: Alto risco para doenças cardiovasculares, COVID-19 e dano testicular persistente

ATUALIZAÇÃO (23/03/21): Em um estudo publicado no periódico eLife, pesquisadores revelaram uma variante no gene TLR7 fortemente ligada à progressão severa da COVID-19 em indivíduos mais jovens. No segundo estudo, publicado no periódico Cell Reports Medicine, pesquisadores identificaram uma associação entre variantes do gene responsável pela expressão da proteína MHC-1 – um crítico componente proteico do sistema imune humano adaptativo – e a suscetibilidade dos infectados pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) progredirem para quadros mais severos da COVID-19. Os achados trazem novos marcadores biológicos que podem ser usados para predizer a provável progressão clínica da COVID-19 em pacientes individuais, ajudando a melhor priorizar aqueles com maior risco de doença severa. Para mais informações, acesse: Homens jovens com variantes nesse gene estão em risco de COVID-19 severa

ATUALIZAÇÃO (17/04/21): Analisando o genoma e o epigenoma de 407 pacientes com COVID-19 com idade menor ou igual a 61 anos e sem comorbidades, pesquisadores identificaram modificações epigenéticas (metilações, no caso) envolvidas com uma progressão mais severa da doença, principalmente em genes associados com um excesso de respostas inflamatórias - como os genes AIM2 e HLA-C - e em genes que refletem um pior estado geral de saúde. Eles também estimaram que em torno de 13% da população mundial carrega essa assinatura epigenética (EPICOVID), sugerindo uma maior atenção com essa população, especialmente se existirem outros fatores de risco concomitantes. Os achados foram publicados no periódico EBioMedicine (Ref.8). Para mais informações sobre epigenética, acesse: Epigenética, Plasticidade Fenotípica e Evolução Biológica

ATUALIZAÇÃO (30/04/21): Muitos casais têm reportado que enquanto um parceiro ou parceira é infectado efetivamente pelo SARS-CoV-2 e desenvolve sintomas da COVID-19, o outro/a, mesmo vivendo junto/a e de forma íntima, acaba não sendo infectado (testam negativo para o vírus) ou permanece assintomático. Para solucionar esse mistério, pesquisadores do Instituto de Biociências da USP (IB-USP) analisaram o material genético de 86 casais - em que apenas um dos cônjuges foi infectado -, e os resultados – publicados como preprint na plataforma medRxiv (Ref.9) – sugerem que determinadas variantes genéticas encontradas com maior frequência nos parceiros resistentes estariam associadas à modulação imune, particularmente à ativação mais eficiente de células de defesa conhecidas como exterminadoras naturais ou NK (do inglês natural killers). Esse tipo de leucócito faz parte da resposta imune inata, a primeira barreira imunológica contra vírus e outros patógenos. Quando as NKs são acionadas corretamente, conseguem reconhecer e destruir células infectadas, impedindo que a doença se instale no organismo. Nesse sentido, a hipótese dos pesquisadores é que as variantes genômicas mais frequentes nos parceiros suscetíveis levariam a uma maior produção de moléculas que inibem a ativação das células NK.

ATUALIZAÇÃO (24/05/21): Em um amplo estudo genômico recentemente apresentado na Conferência Internacional da Sociedade Torácica Americana (ATS 2021) (Ref.11), pesquisadores reportaram que a expressão de 6 genes no tecido pulmonar e 5 no sangue estavam fortemente associados com a COVID-19 (e presentes no loci de suscetibilidade à doença). Entre os genes identificados, dois (ABO e SLC6A20) estavam em loci previamente associados à COVID-19. Novos genes identificados incluíram ERMP1, FCER1G e CA11, previamente ligados a doenças respiratórias (ex.: asma) e respostas imunes do hospedeiro (ex.: contagens de neutrófilos e de eosinófilos). Níveis sanguíneos da proteína ABO demonstraram uma significativa associação causal em relação ao risco de COVID-19, e a principal variante nesse sentido estava associada com o genótipo do grupo sanguíneo O, conferindo reduzido risco para a doença - corroborando evidências prévias.

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Já o sinal de associação no locus 9q34.2 coincidiu com o locus do sistema sanguíneo ABO. Uma análise grupo sanguíneo-específica mostrou um substancial maior risco de 45% no grupo A do que em outros grupos para uma COVID-19 mais severa, e um efeito protetor no grupo O (35% menor risco) quando comparado com outros grupos sanguíneos. Esse achado confirma estudos prévios de menor escala e publicados como preprint sugerindo um potencial maior risco de progressão severa da COVID-19 para indivíduos com o grupo sanguíneo A. Porém, não foram encontradas diferenças significativas na frequência de grupos sanguíneos entre pacientes recebendo apenas terapia de oxigênio e aqueles sob ventilação mecânica.

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ATUALIZAÇÃO (15/10/20): Dois estudos retrospectivos publicados no periódico Blood Advances (Ref.3-4) reforçaram que o grupo sanguíneo O está associado com um significativo menor risco de infecção pelo SARS-CoV-2 e, junto com o grupo B, um menor risco de desenvolvimento da forma mais grave da COVID-19.

No primeiro estudo, os pesquisadores analisaram 473654 indivíduos na Dinamarca que testaram para o SARS-CoV-2 via RT-PCR (7422 positivos e 466232 negativos), realizando também uma análise comparativa contra 2204742 Dinamarqueses não testados para eliminar co-variáveis associadas à prevalência de diferentes grupos sanguíneos do sistema ABO. Eles encontrara que, comparado com indivíduos dos grupos AB, B e A, os indivíduos do grupo O tinham 23% menor risco de serem infectados pelo novo coronavírus e desenvolverem a COVID-19.

Já no segundo estudo, pesquisadores analisaram 95 pacientes com COVID-19 criticamente doentes: 57 deles do grupo sanguíneo O ou B (61% requereram ventilação mecânica), e 38 do grupo sanguíneo A ou AB (84% requereram ventilação mecânica). Após ajustar os dados para co-fatores de risco, como idade, sexo e comorbidades prévias, os pesquisadores encontraram que os pacientes com os grupos sanguíneos A e AB tinham um risco 76% maior de necessitarem de ventilação mecânico (quadro mais severo) e passavam mais tempo na unidade de tratamento intensivo (UTI). Não houve diferença significativa entre os grupos em termos de nível de citocinas inflamatórias.

Ainda é incerto os mecanismos responsáveis pelos fatores de proteção dos grupos O e B.

ATUALIZAÇÃO (06/04/21): Um estudo prospectivo controlado de grande porte publicado no periódico JAMA Network Open (Ref.7), englobando quase 108 mil indivíduos testados positivos para o SARS-CoV-2, não encontrou uma associação entre tipo sanguíneo com susceptibilidade ou severidade da COVID-19, incluindo positividade viral, hospitalização ou admissão na UTI. Comparado com o tipo sanguíneo O, o tipo A não se mostrou associado com uma maior positividade viral, hospitalização, ou admissão na UTI. Apesar de mais estudos melhor controlados serem necessários para uma firme conclusão, os pesquisadores concluíram ser improvável que os grupos ABO estejam ligados de forma importante com o SARS-CoV-2 e com a COVID-19.

ATUALIZAÇÃO (24/05/21): Um estudo observacional retrospectivo publicado na Scientific Reports (Ref.10), analisando a população do Bahrain (um país no Oriente Médio), encontrou um maior risco de COVID-19 associado ao grupo B e um menor risco associado com o grupo AB, em contraste com estudos prévios. Porém, não foi encontrada associação estatisticamente significativa entre agravamento da doença (necessidade de UTI) e grupos sanguíneos. Nenhuma associação entre grupo O e menor risco de infecção foi observado. Anticorpos sanguíneos (anti-A e anti-B) também não mostraram associação com risco ou severidade da COVID-19. Os pesquisadores concluíram que grupos sanguíneos em específico podem não ser um biomarcador ideal para o risco de COVID-19.

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Os mecanismos biológicos por trás dessas associações no sistema sanguíneo ABO podem estar ligadas com os grupos sanguíneos em si (ex.: com o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes contra N-glicanos proteína-ligados) ou com outros efeitos biológicos da variante identificada, incluindo particularmente a estabilização do fator de von Willebrand (proteína FvW) (!). Nos indivíduos do grupo sanguíneo A, o nível de atividade do fator de Willebrand é maior do que naqueles do grupo O. Isso porque essa proteína é modificada por cadeias de oligossacarídeos de determinantes antigênicas do sistema ABO, as quais afetam sua estabilidade e atividade. Aliás, uma deficiência qualitativa ou quantitativa do FvW causa uma doença hemorrágica hereditária conhecida como 'doença de von Willebrand'.

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(!) ATUALIZAÇÃO (07/07/20): Um estudo mais recente publicado no periódico Ecological Genetics (2) sugeriu que o fator de Willebrand possui um papel de grande importância nas complicações da COVID-19, devido ao risco de trombose. Nesse caso, a replicação do vírus estimula o desenvolvimento de microdanos nas paredes dos vasos sanguíneos. Como resposta, o corpo libera uma maior quantidade de fator de Willebrand no sangue visando reparar esses danos. Com isso o risco de trombose aumenta.

> O nível e atividade do fator de Willebrand, além de variar dependendo do grupo sanguíneo, é também maior em Afro-Americanos do que em Europeus, em homens do que em mulheres, em adultos do que em crianças, e em idosos do que em adultos de meia-idade. Todos os fatores citados (etnia, sexo, grupo sanguíneo e idade) estão fortemente associados com a severidade da COVID-19.

> A proteína FvW é sintetizada em células endoteliais e em plaquetas, e é armazenada em células endoteliais vasculares de organelas especiais, onde é secretada na forma de multímeros. Sua principal função é formar uma estrutura para a adesão das plaquetas durante processos em cascata de coagulação sanguínea que visam reparar danos em vasos sanguíneos.

> O SARS-CoV-2 entra em células com o receptor ACE2, o que inclui as células do endotélio revestindo os vasos sanguíneos. De fato, muitos especialistas consideram o quadro trombótico disparado pela COVID-19 como um fator de agravamento da doença maior do que os danos diretos no tecido pulmonar. Aliás, o excesso de trombose pode causar problemas respiratórios ao prejudicar a função dos capilares associados aos alvéolos pulmonares.

ATUALIZAÇÃO (04/03/21): Em um estudo publicado no periódico Blood Advances (Ref.6), pesquisadores trouxeram evidência de experimentos laboratoriais sugerindo que o SARS-CoV-2 é particularmente atraído pelo antígeno do grupo sanguíneo A sobre as células respiratórias, reforçando as evidências prévias de que esse grupo sanguíneo está associado com uma COVID-19 mais severa. No estudo, os pesquisadores realizaram experimentos in vitro investigando a interação do domínio do receptor de ligação (RBD) - parte da proteína Spike do SARS-CoV-2 que se liga às células hospedeiras através do receptor glicoproteico ACE2 - com os antígenos dos grupos sanguíneos (A, B e O) sobre as hemácias e células respiratórias. Eles encontraram que o RBD possui uma forte preferência em se ligar especificamente ao antígeno do grupo sanguíneo A expresso sobre células epiteliais respiratórias.

Anticorpos de ocorrência natural contra antígenos do sistema de grupos sanguíneos ABO(H) em indivíduos que não expressam essas mesmas estruturas polimórficas podem causar reações hemolíticas potencialmente fatais após transfusão e rejeição severa aguda após transplantes. Essas mesmas estruturas parecem influenciar na capacidade de infecção do novo coronavírus

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REFERÊNCIAS