Principal fator de risco genético para a COVID-19 severa foi herdado dos Neandertais

- Atualizado no dia 18 de fevereiro de 2021 -

O novo coronavírus (SARS-CoV-2) responsável pela COVID-19 possui um amplo espectro de impactos naqueles infectados. Enquanto algumas pessoas se tornam severamente doentes, requerendo hospitalização, outras expressam apenas sintomas leves ou são assintomáticas. Fatores como obesidade, idade avançada, sexo masculino, hipertensão, fumo e comorbidades prévias (como diabetes) já estão bem estabelecidos como causas de aumento de risco para uma COVID-19 mais severa. No entanto, para explicar certas tendências sendo observadas, pesquisadores têm suspeitado de fatores genéticos envolvidos, incluindo até mesmo o tipo sanguíneo do indivíduo (I).

> (I) Para mais informações, acesse: Genes e grupos sanguíneos estão associados com a severidade da COVID-19, confirma estudo

Agora, três recentes estudos trouxeram sólidas evidências de que fatores genéticos estão, de fato, associados com um menor ou maior risco para o desenvolvimento de casos severos de COVID-19. Em dois desses estudos, publicados na Science (Ref.1-2), pesquisadores mostraram que pelo menos 14% dos casos graves de COVID-19 são explicados por falhas genéticas associadas diretamente ou indiretamente ao sinalizador interferon do tipo I (IFN). Já o terceiro e mais interessante estudo, publicado na Nature (Ref.3), revelou que uma região no cromossomo 3 trazendo variantes genéticas que impõem um maior risco do indivíduo desenvolver uma forma mais severa da doença foi herdada dos Neandertais (Homo neanderthalensis), espécie de humano arcaico com a qual nossa espécie (Homo sapiens) hibridizou múltiplas vezes no passado. E, mais recentemente, foi identificada uma variante do gene responsável pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP4) e herdada dos Neandertais que parece dobrar ou mesmo quadruplicar o risco de sérias complicações da COVID-19, sugerindo também um segundo receptor celular do hospedeiro para a infecção do SARS-CoV-2 .

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INTERFERÊNCIA NO INTERFERON

Os resultados dos dois estudos publicados na Science trouxeram evidência conclusiva de mutações genéticas favorecendo infecções mais severas da COVID-19. No primeiro estudo, pesquisadores sequenciaram o exoma inteiro de 659 pacientes hospitalizados com grave pneumonia associada à COVID-19, e 534 pacientes com infecção assintomática ou COVID-19 leve. Focando em 13 loci genéticos conhecidos de governar a imunidade IFN TLR3- e IRF7-dependente, pesquisadores encontraram raras perdas de função em variantes de genes associados em 3,5% dos pacientes com COVID-19 severa, mas nenhuma nos casos assintomáticos/leves. O subgrupo de pacientes trazendo as variantes genéticas deletérias (23 no total) tinham idades variando de 17 a 77 anos. O achado também sugere que outros pacientes com quadro severo podem ter mutações em outros genes associados ao IFN.

No segundo estudo, pesquisadores analisaram 987 pacientes com grave COVID-19, e encontraram que 101 pacientes tinham auto-anticorpos neutralizantes contra o IFN tipo 1, particularmente o IFN-ω, IFN-a, ou ambos. Em contraste, a mesma análise em 663 pacientes com quadros assintomáticos ou leves de COVID-19 não encontrou nenhum desses auto-anticorpos - os quais (demonstrado in vitro) neutralizam a habilidade dos IFNs tipo I de bloquearam a infecção por SARS-CoV-2. Esses auto-anticorpos foram também observados em 4 de uma amostra de 1227 indivíduos saudáveis no pré-pandemia. Juntos, os estudos sugerem que quase 14% dos casos severos de COVID-19 são devido a falhas genéticas interferindo com o IFN tipo 1, um importante sinalizador do sistema imune. Testes em pacientes para as mutações associadas e presença de auto-anticorpos podem ajudar nas decisões de prioridade dentro dos centros hospitalares, aumentando as chances de sobrevivência dos pacientes.

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NEANDERTAIS, HIBRIDIZAÇÕES E COVID-19

Cromossomos são pequenas estruturas genéticas que são encontrados no núcleo das células eucarióticas e que carregam o material genético dos organismos. Nos humanos e em boa parte de outros seres eucariontes sexuados (incluindo plantas e animais) os cromossomos estão presentes em pares dentro de cada célula, cada um desses pares oriundos de cada um dos pais (macho e fêmea). Humanos em específico possuem 23 desses pares. Portanto, 46 cromossomos carregam todo o nosso DNA, constituídos de milhões de milhões de bases de pares. Sequências dessas bases formam genes ou elementos regulatórios (II). Variações nessas bases, em conjunto com a epigenética (III), explicam as variações fenotípicas normais que vemos entre os indivíduos, incluindo riscos diferenciados para doenças.

> Para mais informações, acesse:

Em uma análise recente conduzida por pesquisadores da Host Genetics Initiative, analisando 3199 pessoas incluindo indivíduos com COVID-19 severa e indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 mas não hospitalizados, foi revelada uma região no cromossomo 3 que carrega 13 variantes/mutações fortemente associadas com uma COVID-19 mais severa. De fato, essas variantes são consideradas o principal fator genético de risco para uma COVID-19 mais severa. A região genômica em questão se estende ao longo de 49,4 mil pares de bases, e as variantes de risco são fortemente ligadas entre si: se uma pessoa possui uma dessas variantes provavelmente terá as outras 12. Variantes desse tipo haviam sido previamente encontradas em Denisovanos (Homo denisova) (IV) e em Neandertais (V).

> Leitura recomendada:

(IV) Neandertais, arte e linguagem

(V) Denisovanos e a suruba inter-espécies na Ásia

No novo estudo publicado na Nature, os pesquisadores Svante Pääbo e Hugo Zeberg do Instituto Max Planck para Antropologia Evolucionária e do Instituto Karolinska decidiram investigar se essas variantes haviam sido herdadas de alguma dessas espécies de humanos arcaicos.

Eles encontraram que a região genética em questão era quase idêntica àquela correspondente no cromossomo 3 de um Neandertal de 50 mil anos atrás, cujos vestígios ósseos foram encontrados no sul da Europa. Análises subsequentes mostraram que, através da hibridização, essas variantes acabaram sendo herdadas pelos humanos modernos (H. sapiens) há cerca de 60 mil anos. Como essas regiões com as variantes nos Neandertais e nos humanos modernos eram muito similares mesmo sendo tão longas, a análise excluiu a possibilidade da sequência genômica compartilhada ter se originado do ancestral comum entre as duas espécies, situado há cerca de 550 mil anos.

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Pessoas com as variantes herdadas dos Neandertais possuem até 3 vezes maior risco de requererem ventilação mecânica, e independentemente de outros fatores de risco, como obesidade e hipertensão. Ao longo do globo, os pesquisadores também encontraram que a prevalência dessas mutações variam drasticamente, sendo mais comuns, obviamente, onde existe maior presença de DNA neandertal (Ásia e Europa). No Sul da Ásia, cerca de 50% carregam essas variantes. Já no Leste Asiático, essas variantes são quase ausentes. Na Europa, cerca de 16% das pessoas carregam essas variantes.

ATUALIZAÇÃO (19/12/20): Em um estudo publicado como preprint (ainda não revisado por pares) na plataforma bioRvix (Ref.4) , os pesquisadores Pääbo e Zeberg encontraram que a versão Neandertal do gene DPP4 - responsável pela síntese da enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP4) e a qual é suspeita de ser uma segunda porta molecular de entrada para o SARS-CoV-2 na célula hospedeira (somada à glicoproteína ACE2) - parece dobrar ou mesmo triplicar o risco de uma COVID-19 severa. Os pesquisadores estimaram que entre 1% e 4% dos Europeus e Asiáticos (prevalência de 2,8% no geral, e ~0,7% entre os Americanos, mas ausência em Africanos) herdaram o haplótipo DPP4 identificado (afetando a região promoter desse gene). A enzima DPP4 é também um bem estabelecido receptor celular para outro coronavírus próximo relacionado (MERS-CoV), e caso confirmado sua associação com o SARS-CoV-2, isso abre as portas para vias terapêuticas usando fármacos que bloqueiam essa enzima, como alguns usados para o tratamento da diabetes. Além disso, o estudo também concluiu que se os Neandertais estivessem vivos hoje, estes teriam um risco ~4-16 vezes maior de ficarem criticamente doentes com a COVID-19 caso infectados pelo SARS-CoV-2. Isso pode também suportar a hipótese que doenças epidêmicas tiveram um papel importante na extinção dessa espécie.

ATUALIZAÇÃO (18/02/21): Em sentido oposto, pesquisadores encontraram variantes de genes herdados dos Neandertais que reduzem o risco de uma COVID-19 severa em torno de 22%. O achado foi reportado no periódico PNAS (Ref.5), em um estudo que analisou 2244 pessoas que desenvolveram COVID-19 severa, e genoma de três Neandertais datados em ~50, 70 e 120 mil anos atrás. Esses genes estão localizados no cromossomo 12, e codificam enzimas que atuam de forma crucial no auxílio de células imunes na destruição do genoma de vírus de RNA invasores. A variantes - herdadas via hibridização há cerca de 60 mil anos - são mais eficientes nessa ação antiviral, e aumentaram em frequência populacional no último milênio, sendo agora encontradas em torno de metade das pessoas vivendo fora da África.

IMPORTANTE: Genes herdados dos Neandertais já foram encontrados em populações ao redor de todo o mundo. É errôneo afirmar, por exemplo, que populações nativas da África não carregam, como regra estrita, nenhum gene Neandertal. Para mais informações, acesse: Estudo encontra DNA Neandertal em todo mundo, inclusive em Africanos

REFERÊNCIAS