Homens jovens com variantes nesse gene estão em risco de COVID-19 severa
A patogênese da COVID-19 severa e a falha respiratória associada ainda não são totalmente entendidas, mas um maior risco de morte está associado com idade mais avançada, obesidade e sexo masculino. Associações clínicas têm sido também reportados para a hipertensão, diabetes, doenças cardíacas, e certas doenças respiratórias crônicas, mas o relativo papel desses fatores de risco como determinantes da severidade da COVID-19 não foi ainda totalmente esclarecido e muitos pacientes jovens e/ou sem os fatores de risco mencionados acabam progredindo sem muita explicação para um quadro severo da doença e até mesmo indo a óbito. De fato, evidências acumuladas até o momento (!) apontam para um claro papel de fatores genéticos - incluindo genes herdados de Neandertais - e talvez dos grupos sanguíneos (ABO) na progressão da COVID-19, completando o espectro de fatores de risco.
(!) Para mais informações, acesse: Genes e grupos sanguíneos estão associados com a severidade da COVID-19, confirmam estudos
Nesse caminho, dois estudos publicados hoje trouxeram mais evidências da relação entre genética e COVID-19. No primeiro estudo, publicado no periódico eLife (1), pesquisadores revelaram uma variante genética fortemente ligada à progressão severa da COVID-19 em indivíduos mais jovens. No segundo estudo, publicado no periódico Cell Reports Medicine (2), pesquisadores identificaram uma associação entre variantes do gene responsável pela expressão da proteína MHC-1 – um crítico componente proteico do sistema imune humano adaptativo – e a suscetibilidade dos infectados pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) progredirem para quadros mais severos da COVID-19. Os achados trazem novos marcadores biológicos que podem ser usados para predizer a provável progressão clínica da COVID-19 em pacientes individuais, ajudando a melhor priorizar aqueles com maior risco de doença severa.
TLR7 E COVID-19
Evidência recente sugere um papel fundamental dos genes responsáveis pela expressão da proteína interferon – proteína produzida pelos leucócitos e fibroblastos para interferir na replicação de fungos, vírus, bactérias e células de tumores e estimular a atividade de defesa de outras células – na modulação da imunidade contra o SARS-CoV-2. Em particular, raras variantes têm sido recentemente identificadas no caminho do interferon Tipo I que são responsáveis por erros no sistema imune em uma pequena proporção de pacientes e de auto-anticorpos contra genes do interferon Tipo I em até 10% dos casos severos de COVID-19.
Receptores do tipo Toll (TLRs) são cruciais componentes na iniciação das respostas imunes inatas a uma variedade de patógenos, causando a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1, e IL-6) e Interferons do Tipo I e II (IFNs), que são responsáveis pelas respostas antivirais inatas. Notavelmente, o receptor TLR7 reconhece vários vírus de RNA de cadeia única, incluindo o SARS-CoV-2. Em duas famílias descritas por Made et al., 2020, variantes de perda de função no gene TLR7 foram identificadas em homens com COVID-19 severa com uma média de idade de 26 anos, sugerindo associação causal.
No novo estudo (1), pesquisadores resolveram investigar se esse reporte das duas famílias era um caso isolado e muito raro, ou se está associado em significativa prevalência a quadros severos de COVID-19. Para isso, eles analisaram um subgrupo de 156 pacientes com COVID-19 do sexo masculino com menos de 60 anos de idade, selecionados de um grande estudo multiclínico na Itália, chamado de GEN-COVID, o qual iniciou suas atividades em 16 de março de 2020, englobando mais de 40 hospitais Italianos.
Os pesquisadores primeiro analisaram todos os genes no cromossomo X de homens com casos de COVID-19 leve e severa, e identificaram o gene TLR7 como um dos mais importantes genes ligados à severidade da doença. Eles, então, procuraram em todo o banco de dados do GEN-COVID, e selecionaram por homens mais jovens (<60 anos), identificando mutações deletérias em cinco de 79 pacientes (6,3%) com COVID-19 muito severa, mas nenhuma mutação similar nos 77 homens que tiveram poucos sintomas da doença. Eles também encontraram o mesmo tipo de mutação em três homens com mais de 60 anos: dois deles tiveram COVID-19 severa e um deles teve poucos sintomas – mas, nesse último caso, a mutação encontrada tinha poucos efeitos na função TLR.
Em seguida, através de experimentos in vitro, os pesquisadores investigaram as respostas imunes de leucócitos de pacientes recuperados da COVID-19. Eles encontraram que as mutações deletérias diminuíam substancialmente a expressão de RNA mensageiro (mRNA) do gene TLR7 assim como o caminho molecular associado.
Para confirmar o impacto das mutações sobre a resposta à COVID-19, os pesquisadores estudaram dois irmãos, um com uma mutação em um gene interferon e um sem mutações. Os níveis de atividade nesse gene alvo foram muito inferiores no irmão com a mutação deletéria em comparação com o outro irmão. Além disso, o irmão com a mutação desenvolveu COVID-19 severa, enquanto seu irmão com genes interferons normais ficou assintomático durante a infecção.
Somados os resultados, os pesquisadores concluíram que variantes deletérias no gene TLR7 recessivo ligado ao cromossomo X podem representar a causa de suscetibilidade à COVID-19 em até 2% dos casos de homens jovens afetados pela forma severa da doença. Independentemente da idade, essas variantes estavam associadas com 1,9% dos casos de COVID-19 severa. No geral, em homens com variantes deletérias mas não associadas com perda de função do gene TLR7, a média de idade para o desenvolvimento de COVID-19 foi de 56,5 anos, bem inferior à média de idade de 26 anos reportada para as duas famílias inicialmente investigadas, corroborando os menores impactos nas funções da proteína expressa.
MHC-I E COVID-19
Uma robusta resposta imune das células-T de memória é integral para a limpeza do SARS-CoV-2 e a geração de imunidade de longo prazo. O importante papel das células-T nesse sentido é suportado pela identificação de epítopos imunogênicos de células-T CD8+ nas proteínas S (Spike), N (Nucleocapsídeo), M (Membrana), e E (Envelope) presentes na estrutura do SARS-CoV-2.
Uma resposta efetiva das células-T CD8+ é dependente da apresentação eficiente de fragmentos proteicos virais por complexos proteicos de histocompatibilidade (MHC-I). As macromoléculas de MHC-I se ligam e apresentam peptídeos derivados de proteínas endógenas virais processadas no interior celular (proteases) na superfície celular para a interrogação das células-T CD8+. A proteína MHC-I é altamente polimórfica, com substituições de aminoácidos dentro da cavidade peptídica de ligação drasticamente alterando a composição dos peptídeos apresentados.
No novo estudo (2), os pesquisadores descreveram um sofisticado algoritmo conhecido como EnsembleMHC, arquitetado para predizer quais alelos MHC-I são mais efetivos em se ligar aos fragmentos virais do SARS-CoV-2. Eles também identificaram 108 peptídeos virais derivados das proteínas estruturais do SARS-CoV-2, sugeridas de serem potentes estimuladores das respostas imunes do nosso corpo. No total, foram investigados 52 alelos MHC-I (os mais comuns) e a frequência destes na população de 23 países.
Os resultados dessa robusta análise epidemiológica molecular revelaram uma forte correlação inversa entre a capacidade de ligação aos peptídeos do SARS-CoV-2 e as taxas de mortalidade por COVID-19. Ou seja, pessoas carregando alelos favoráveis a uma mais forte ligação MHC-I-SARS-CoV-2 parecem estar mais protegidas da COVID-19.
(1) Publicação do estudo: https://elifesciences.org/articles/67569
(2) Publicação do estudo: https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00037-9
Reviewed by Saber Atualizado
on
março 23, 2021
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