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Hidroxicloroquina é ineficaz e pode aumentar o risco de morte em pacientes com COVID-19

 - Atualizado no dia 16 de julho de 2021 -


Em meio à preocupante pandemia do novo coronavírus (SARS-CoV-2), diversas pesquisas vêm sendo realizadas na busca por um medicamento ou terapia efetiva para tratar os pacientes desenvolvendo a doença associada (COVID-19). No entanto, por enquanto, os únicos medicamentos com boa ou razoável evidência científica de leve-moderada eficácia terapêutica é o Remdesivir, a Dexametasona, anti-coagulantes derivados da heparina e certos inibidores de sinalização inflamatória. Apesar da cloroquina, da hidroxicloroquina e da azitromicina já terem demonstrado ineficácia terapêutica em um número de estudos clínicos placebo-randomizados de médio a grande porte, a promoção desses medicamentos ainda persiste no Brasil por causa de interesses políticos. 

 

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HIDROXICLOROQUINA


No final de agosto de 2020, uma revisão sistemática e meta-análise publicada no periódico Clinical Microbiology and Infection (Ref.1) trouxe mais forte evidência mostrando que a hidroxicloroquina e a cloroquina, com ou sem o antibiótico azitromicina, não possuem eficácia terapêutica para o tratamento da COVID-19. Pelo contrário, os autores do estudo de revisão encontraram um significativo aumento na taxa de mortalidade quando a azitromicina era usada concomitantemente. No robusto estudo de revisão, os pesquisadores analisaram estudos publicados até o dia 25 de julho investigando os três fármacos em relação à taxa de mortalidade comparada com o suporte hospitalar básico. 


A busca inicial rendeu 839 papers, revisados por pares ou preprints, dos quais 29 desses artigos se adequaram ao critério de inclusão para a análise final. Todos os estudos com exceção de um foram conduzidos em pacientes hospitalizados e avaliaram os efeitos da hidroxicloroquina com ou sem azitromicina. Entre os 29 estudos, 3 foram testes clínicos randomizados placebo-controlados, um foi um teste clínico não-randomizado e 25 foram estudos observacionais, incluindo 10 com um crítico risco de análise tendenciosa (bias) e 15 com um risco sério ou crítico de bias. No total, foram incluídos 11932 participantes no grupo da hidroxicloroquina, 8081 no grupo hidroxicloroquina + azitromicina, e 12930 no grupo de controle. Todos os participantes tinham 18 anos de idade ou mais.


Os resultados da análise mostraram que a hidroxicloroquina não estava significativamente associada com a taxa de mortalidade. O risco relativo de morte para o uso de hidroxicloroquina era 17% menor do que em relação aos controles para todos os estudos combinados, mas 9% maior nos estudos clínicos randomizados. Em ambos os casos, esses resultados não foram estatisticamente significativos, ou seja, os pacientes se recuperavam com o suporte hospitalar básico de forma similar com ou sem hidroxicloroquina.


No entanto, a combinação da hidroxicloroquina com a azitromicina em pacientes com COVID-19 mostrou estar associada com um aumento estatisticamente significativo de 27% na taxa de mortalidade comparado com os controles.


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Os pesquisadores concluíram que o uso da hidroxicloroquina não está associado com uma redução nas taxa de mortalidade nos pacientes hospitalizados com COVID-19, e que o uso combinando com azitromicina aumenta significativamente a taxa de mortalidade dos pacientes. 


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ATUALIZAÇÃO (15/04/21): Uma meta-análise colaborativa internacional investigando estudos clínicos randomizados sobre a hidroxicloroquina e a cloroquina completados, descontinuados e ainda sob andamento, reforçou o alerta sobre os riscos do uso desses fármacos em pacientes com COVID-19. A análise englobou 28 estudos clínicos de alta qualidade (10319 pacientes) e não encontrou benefícios terapêuticos desses fármacos para a doença em questão, pelo contrário, encontrou que a hidroxicloroquina está associada com um aumento de mortalidade nos pacientes. O estudo de meta-análise foi publicado no periódico de maior fator de impacto do mundo, a Nature Communications (Ref.13).

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Ainda segundo os pesquisadores, os dados da revisão suportam as orientações clínicas da NIH (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA) não recomendando o uso de hidroxicloroquina isolada ou em combinação com azitromicina para os pacientes com COVID-19. Eles também afirmaram que já existe um grande número de estudos que avaliaram esses fármacos (I), e é improvável que a esse ponto qualquer eficácia clínica irá emergir em estudos de alta qualidade (padrão-ouro). Nesse sentido, os pesquisadores finalizaram sugerindo que não existe necessidade para mais estudos avaliando esses fármacos.


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(I) Entre os principais estudos: 


> Leitura recomendada: Estudo mostra mais uma vez que a hidroxicloroquina é ineficaz contra o novo coronavírus


De fato, os estudos clínicos randomizados de grande porte conduzidos pelo DisCoveRy (Europa) e pelo Solidarity (Organização Mundial de Saúde) analisando a hidroxicloroquina nos pacientes com COVID-19 foram suspensos definitivamente, devido à falta de eficácia clínica nas análises preliminares. Estudos de grande porte e de alta qualidade também não encontram evidência suportando o uso desse fármaco como profilaxia pré- e pós-exposição (II).


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ATUALIZAÇÃO (20/09/20): Uma robusta meta-análise realizada por uma colaboração internacional de pesquisadores e analisando todos os estudos randomizados publicados e não-publicados (resultados preliminares anunciados), preprints ou revisados por pares, sobre o uso da hidroxicloroquina ou da cloroquina no tratamento de pacientes com COVID-19 (casos leves, moderados ou graves) não encontrou nenhum benefício clínico desses fármacos na taxa de sobrevivência. A análise final englobou 62 estudos clínicos randomizados, incluindo 16 estudos não publicados (1596 pacientes) e 10 publicações preprints (6317 pacientes). Aliás, os pesquisadores encontraram evidência de aumento de mortalidade com o uso de hidroxicloroquina.  A meta-análise foi publicada esta semana como preprint (Ref.6). 


ATUALIZAÇÃO (30/11/20): Uma revisão sistemática conduzida pela Organização Pan Americana de Saúde (PAHO) (Ref.7) também encontrou ineficácia da hidroxicloroquina tanto como profilaxia quanto como tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19, além de um provável aumento na taxa de mortalidade desses pacientes com o uso do fármaco. 


ATUALIZAÇÃO (12/01/21): No estudo clínico randomizado-controlado DisCOVery, investigando três opções terapêuticas para o tratamento de 583 pacientes hospitalizados na França com COVID-19 moderada ou severa, também não encontrou benefícios clínicos no uso da hidroxicloroquina (400 mg duas vezes no primeiro dia, e 400 mg/dia por 9 dias) no tratamento dessa doença. O estudo foi publicado como preprint na plataforma medRrxiv (Ref.8).


ATUALIZAÇÃO (12/01/21): Um estudo clínico de grande porte, duplo-cego, randomizado, placebo controlado, publicado no periódico EClinical Medicine (Ref.14), investigou o uso de hidroxicloroquina (400 mg/dia, seguido por 200 mg/dia por 9 dias) com ou sem azitromicina (500 mg, então 250 mg/dia por 4 dias) em 231 pacientes ambulatoriais infectados com o SARS-CoV-2 (confirmados por teste laboratorial), ou seja, antes de qualquer hospitalização com COVID-19. Os resultados não indicaram diferenças na progressão clínica entre os grupos, e os pesquisadores concluíram que a hidroxicloroquina não é diferente de placebo para o tratamento de indivíduos infectados pelo novo coronavírus. Aliás, o estudo previa 630 participantes, mas foi finalizado precocemente por ser considerado inútil. 


Esses resultados corroboram estudos clínicos prévios visando infectados adultos não-hospitalizados. Um estudo de alta qualidade (duplo-cego, randomizado, placebo controlado) englobando 491 participantes adultos com COVID-19 leve e inicial e não-hospitalizados, publicado em outubro de 2020 no periódico Annals of Internal Medicine (Ref.15), não encontrou eficácia clínica no uso de hidroxicloroquina.


ATUALIZAÇÃO (05/03/21): Um robusto estudo recente de revisão conduzido pela Organização Mundial de Saúde (OMS), e publicado no periódico BMJ (Ref.10), encontrou resultados recomendando fortemente contra o uso da hidroxicloroquina como profilaxia contra a COVID-19.


ATUALIZAÇÃO (13/07/21): O estudo clínico randomizado controlado NOR-Solidariety - conduzido pela OMS - reforçou que a hidroxicloroquina não afeta a limpeza viral em pacientes hospitalizados. O mesmo foi encontrado para o fármaco remdesivir. Os achados foram publicados no periódico Annals of Internal Medicine (Ref.16). Foram analisados 181 pacientes hospitalizados (SARS-CoV-2-positivos) em 23 hospitais na Noruega para receberem remdesivir (42), hidroxicloroquina (52) ou tratamento padrão (87), onde foram avaliados mortalidade intra-hospitalar por todas as causas, grau de falha respiratória e inflamação, e limpeza viral na região orofaríngea. Nenhuma diferença significativa foi observada entre os grupos.

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AZITROMICINA


Estudos in vitro no começo da pandemia sugeriram ação da azitromicina contra a o SARS-CoV-2. Somando-se a isso, as propriedades imunomodulatórias desse antibiótico – incluindo down-regulação da produção de citocinas, manutenção da integridade celular epitelial ou prevenção de fibrose pulmonar – sugeriram promissor potencial terapêutico contra a COVID-19. Porém, estudos clínicos randomizados de grande porte posteriores não encontraram eficácia clínica desse fármaco contra a doença (Ref.11-12).


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ATUALIZAÇÃO (14/07/21): Em um estudo prospectivo randomizado (ATOMIC2) publicado no periódico The Lancet Respiratory Medicine (Ref.17), analisando 298 pacientes com pelo menos 18 anos de idade (média de 45,9 anos) com COVID-19 leve a moderada não-hospitalizados, pesquisadores não encontraram benefício clínico no uso de azitromicina. Os participantes foram divididos em dois grupos (1:1): um recebendo 500 mg/dia de azitromicina (oral) por 14 dias + tratamento padrão e um grupo recebendo apenas tratamento padrão. Ao longo de 28 dias, não houve diferença significativa no risco de morte ou de hospitalização entre os dois grupos. Isso reforça resultados de estudos prévios que demonstraram ineficácia desse antibiótico no tratamento da COVID-19, mesmo na fase inicial da doença.


ATUALIZAÇÃO (16/07/21): Um estudo clínico randomizado, publicado no periódico JAMA (Ref.18) e englobando 263 pacientes ambulatoriais testados positivos para o SARS-CoV-2, também encontrou que a azitromicina não difere de um placebo em termos de progressão sintomática da infecção.

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E a promoção da hidroxicloroquina junto com a azitromicina - com base em um suposto efeito sinérgico dos dois fármacos - não possui efeitos deletérios apenas para a saúde dos pacientes com COVID-19. O uso abusivo e descontrolado desse medicamento nesta pandemia, e sem orientação médica ou suporte científico em muitos casos, provavelmente está contribuindo para a crescente crise de resistência bacteriana.


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A azitromicina é um antibiótico macrolídeo com atividade bacteriostática contra várias bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo as espécies Bordetella pertussis e Legionella species. Possui também atividade contra o Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, espécies de Chlamydia e o complexo Mycobacterium avium. Principais efeitos colaterais adversos do medicamento incluem arritmias cardiovasculares e perda de audição. Resistência bacteriana é outro sério efeito adverso associado.


Desde o final da década de 1990, a resistência das infecções por Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus tem crescido na Austrália em relação aos antibióticos macrolídeos. Mais de 10% das infecções por S. pneumoniae e mais de 15% das infecções por S. aureus têm sido reportadas como resistentes à azitromicina. Resistência da espécie Haemophilus influenzae à azitromicina tem crescido a taxas de 3-15% em certas regiões Australianas (Ref.2). E isso apenas analisando um país.


Um estudo publicado esta semana no periódico Journal of Antimicrobial Chemotherapy (Ref.3) veio alertar justamente sobre esse problema. O uso de antibióticos diversos nas pessoas com COVID-19 pode resultar em um sério aumento da resistência bacteriana em todo o ambiente, com prejuízos para humanos e outros animais. Pacientes hospitalizados estão recebendo uma combinação de medicamentos para prevenir possíveis infecções bacterianas secundárias. Reportes indicam que até 95% dos pacientes estão recebendo antibióticos como parte do tratamento.


Outro estudo também publicado esta semana no periódico Clinical Infectious Diseases (Ref.4), analisando 38 hospitais em Michigan, EUA, encontrou que mais da metade dos pacientes hospitalizados com suspeita de COVID-19 durante o pico da pandemia no Estado estavam recebendo antibióticos assim que chegavam no hospital, apenas na base de uma possível infecção bacteriana junto com o vírus. Porém, análises clínicas subsequentes mostravam que 96,5% dos pacientes estavam apenas infectados com o SARS-CoV-2, este o qual, por ser um vírus, não sofre efeitos de antibióticos.


Os 3,5% dos pacientes que chegavam com ambos (infecção com o vírus e com bactérias) mostraram-se mais prováveis de morrer. Mas os pesquisadores sugeriram que testes mais rápidos e um melhor entendimento dos fatores de risco de infeção podem ajudar os hospitais a discriminarem quem são os paciente portando infecções virais e bacterianas concomitantemente, poupando o restante da perigosa e desnecessária exposição a antibióticos.


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Para piorar, os autores desse último estudo realçaram que a porcentagem de pacientes recebendo antibióticos foi subestimada, porque não foi considerado aqueles recebendo azitromicina junto com hidroxicloroquina. Nesse caso, a azitromicina está sendo administrada sem nenhuma necessidade, aumentando os riscos de morte e ainda contribuindo para a evolução de resistência bacteriana.


Nesse último ponto, um estudo publicado no periódico The New England Journal of Medicine (Ref.9) em novembro de 2020, pesquisadores mostraram que a distribuição em massa de azitromicina duas vezes ao ano por quatro anos para diminuir a mortalidade infantil na África sub-Ariana aumentou substancialmente a resistência bacteriana (macrolídica e não-macrolídica) na região. Nesse caso, ainda havia pelo menos uma justificativa, mas segundo os autores do estudo (randomizado, placebo-controlado) é ainda incerto se os prejuízos a longo prazo compensariam ou piorariam as taxas de mortalidade nessa parte do continente Africano. 


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ATUALIZAÇÃO (16/09/20): Aliás, um estudo publicado no periódico JAMA Network Open  (Ref.6) mostrou que, apesar da administração isolada de azitromicina não estar associada com eventos cardíacos dentro de 5 dias do início do tratamento, a combinação desse fármaco com medicamentos que aumentam a prolongação do QT pode aumentar substancialmente os riscos de problemas cardíacos. Em específico, os pesquisadores responsáveis pelo estudo investigaram a combinação da azitromicina com a amoxicilina, e encontraram um risco 40% maior de eventos cardíacos. Os pesquisadores alertaram que os médicos precisam tomar cuidado ao receitar antibióticos e outros medicamentos que estejam ligados ao prolongamento do QT - como a hidroxicloroquina - a pacientes sendo tratados com azitromicina. 

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REFERÊNCIAS

  1. https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(20)30505-X/fulltext
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4653965/
  3. https://academic.oup.com/jac/advance-article/doi/10.1093/jac/dkaa338/5891793
  4. https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1239/5895253
  5. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2770643
  6. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.16.20194571v1
  7. https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/52719/PAHOIMSEIHCOVID-19200029_eng.pdf
  8. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.08.20248149v1
  9. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002606
  10. https://www.bmj.com/content/372/bmj.n526
  11. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620318626
  12. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621001495
  13. https://www.nature.com/articles/s41467-021-22446-z
  14. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/m20-4207
  15. https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00053-5/fulltext
  16. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M21-0653
  17. https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00263-0/fulltext
  18. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2782166

Hidroxicloroquina é ineficaz e pode aumentar o risco de morte em pacientes com COVID-19 Hidroxicloroquina é ineficaz e pode aumentar o risco de morte em pacientes com COVID-19 Reviewed by Saber Atualizado on agosto 27, 2020 Rating: 5

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