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Hidroxicloroquina é ineficaz, e, junto com azitromicina, aumenta o risco de morte, conclui revisão

 

Em meio à preocupante pandemia do novo coronavírus (SARS-CoV-2), diversas pesquisas vêm sendo realizadas na busca por um medicamento ou terapia efetiva para tratar os pacientes desenvolvendo a doença associada (COVID-19). No entanto, por enquanto, os únicos medicamentos com boa ou razoável evidência científica de leve-moderada eficácia terapêutica é o Remdesivir, a Dexametasona, anti-coagulantes derivados da heparina e certos inibidores de sinalização inflamatória. Apesar da cloroquina, da hidroxicloroquina e da azitromicina já terem demonstrado ineficácia terapêutica em um número de estudos clínicos placebo-randomizados de médio a grande porte, a promoção desses medicamentos ainda persiste no Brasil por causa de interesses políticos. Alguns estudos observacionais também continuam sendo publicados sugerindo alguma eficácia terapêutica da hidroxicloroquina, apesar de não estabelecerem causa e efeito, e serem suscetíveis a co-variáveis ignoradas e análises tendenciosas.

 

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Agora, em uma revisão sistemática e meta-análise publicada no periódico Clinical Microbiology and Infection (Ref.1), pesquisadores trouxeram mais forte evidência mostrando que a hidroxicloroquina e a cloroquina, com ou sem o antibiótico azitromicina, não possuem eficácia terapêutica para o tratamento da COVID-19. Pelo contrário, eles encontraram um significativo aumento na taxa de mortalidade quando a azitromicina era usada concomitantemente. No robusto estudo de revisão, os pesquisadores analisaram estudos publicados até o dia 25 de julho investigando os três fármacos em relação à taxa de mortalidade comparada com o suporte hospitalar básico. 


A busca inicial rendeu 839 papers, revisados por pares ou preprints, dos quais 29 desses artigos se adequaram ao critério de inclusão para a análise final. Todos os estudos com exceção de um foram conduzidos em pacientes hospitalizados e avaliaram os efeitos da hidroxicloroquina com ou sem azitromicina. Entre os 29 estudos, 3 foram testes clínicos randomizados placebo-controlados, um foi um teste clínico não-randomizado e 25 foram estudos observacionais, incluindo 10 com um crítico risco de análise tendenciosa (bias) e 15 com um risco sério ou crítico de bias. No total, foram incluídos 11932 participantes no grupo da hidroxicloroquina, 8081 no grupo hidroxicloroquina + azitromicina, e 12930 no grupo de controle. Todos os participantes tinham 18 anos de idade ou mais.


Os resultados da análise mostraram que a hidroxicloroquina não estava significativamente associada com a taxa de mortalidade. O risco relativo de morte para o uso de hidroxicloroquina era 17% menor do que em relação aos controles para todos os estudos combinados, mas 9% maior nos estudos clínicos randomizados. Em ambos os casos, esses resultados não foram estatisticamente significativos, ou seja, os pacientes se recuperavam com o suporte hospitalar básico de forma similar com ou sem hidroxicloroquina.


No entanto, a combinação da hidroxicloroquina com a azitromicina em pacientes com COVID-19 mostrou estar associada com um aumento estatisticamente significativo de 27% na taxa de mortalidade comparado com os controles.


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Os pesquisadores concluíram que o uso da hidroxicloroquina isolada não está associado com uma redução nas taxa de mortalidade nos pacientes hospitalizados com COVID-19, e que o uso combinando com azitromicina aumenta significativamente a taxa de mortalidade dos pacientes. 


Ainda segundo os pesquisadores, os dados da revisão suportam as atuais recomendações clínicas da NIH (Institutos Nacionais de Saúde dos EUA) que não recomendam o uso de hidroxicloroquina isolada ou em combinação com azitromicina para os pacientes com COVID-19. Eles também afirmaram que já existe um grande número de estudos que avaliaram esses fármacos (I), e é improvável que a esse ponto qualquer eficácia clínica irá emergir em estudos de alta qualidade (padrão-ouro). Nesse sentido, os pesquisadores finalizaram sugerindo que não existe necessidade para mais estudos avaliando esses fármacos.


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(I) Entre os principais estudos: 


> Leitura recomendada: Estudo mostra mais uma vez que a hidroxicloroquina é ineficaz contra o novo coronavírus


De fato, os estudos clínicos randomizados de grande porte conduzidos pelo DisCoveRy (Europa) e pelo Solidarity (Organização Mundial de Saúde) analisando a hidroxicloroquina nos pacientes com COVID-19 foram suspensos definitivamente, devido à falta de eficácia clínica nas análises preliminares. Um estudo Espanhol ainda não publicado analisando milhares de pacientes usando hidroxicloroquina em termos de profilaxia pós-exposição também não rendeu resultados positivos (II).


AZITROMICINA


A promoção da hidroxicloroquina junto com a azitromicina - com base em um suposto efeito sinérgico dos dois fármacos - não possui efeitos deletérios apenas para a saúde dos pacientes com COVID-19. O uso abusivo e descontrolado desse medicamento nesta pandemia, e sem orientação médica ou suporte científico em muitos casos, provavelmente está contribuindo para a crescente crise de resistência bacteriana.


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A azitromicina é um antibiótico macrolídeo com atividade bacteriostática contra várias bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo as espécies Bordetella pertussis e Legionella species. Possui também atividade contra o Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, espécies de Chlamydia e o complexo Mycobacterium avium. Principais efeitos colaterais adversos do medicamento incluem arritmias cardiovasculares e perda de audição. Resistência bacteriana é outro sério efeito adverso associado.


Desde o final da década de 1990, a resistência das infecções por Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus tem crescido na Austrália em relação aos antibióticos macrolídeos. Mais de 10% das infecções por S. pneumoniae e mais de 15% das infecções por S. aureus têm sido reportadas como resistentes à azitromicina. Resistência da espécie Haemophilus influenzae à azitromicina tem crescido a taxas de 3-15% em certas regiões Australianas (Ref.2). E isso apenas analisando um país.


Um estudo publicado esta semana no periódico Journal of Antimicrobial Chemotherapy (Ref.3) veio alertar justamente sobre esse problema. O uso de antibióticos diversos nas pessoas com COVID-19 pode resultar em um sério aumento da resistência bacteriana em todo o ambiente, com prejuízos para humanos e outros animais. Pacientes hospitalizados estão recebendo uma combinação de medicamentos para prevenir possíveis infecções bacterianas secundárias. Reportes indicam que até 95% dos pacientes estão recebendo antibióticos como parte do tratamento.


Outro estudo também publicado esta semana no periódico Clinical Infectious Diseases (Ref.4), analisando 38 hospitais em Michigan, EUA, encontrou que mais da metade dos pacientes hospitalizados com suspeita de COVID-19 durante o pico da pandemia no Estado estavam recebendo antibióticos assim que chegavam no hospital, apenas na base de uma possível infecção bacteriana junto com o vírus. Porém, análises clínicas subsequentes mostravam que 96,5% dos pacientes estavam apenas infectados com o SARS-CoV-2, este o qual, por ser um vírus, não sofre efeitos de antibióticos.


Os 3,5% dos pacientes que chegavam com ambos (infecção com o vírus e com bactérias) mostraram-se mais prováveis de morrer. Mas os pesquisadores sugeriram que testes mais rápidos e um melhor entendimento dos fatores de risco de infeção podem ajudar os hospitais a discriminarem quem são os paciente portando infecções virais e bacterianas concomitantemente, poupando o restante da perigosa e desnecessária exposição a antibióticos.


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Para piorar, os autores desse último estudo realçaram que a porcentagem de pacientes recebendo antibióticos foi subestimada, porque não foi considerado aqueles recebendo azitromicina junto com hidroxicloroquina. Nesse caso, a azitromicina está sendo administrada sem nenhuma necessidade, aumentando os riscos de morte e ainda contribuindo para a evolução de resistência bacteriana.

 

ATUALIZAÇÃO (16/09/20): Aliás, um estudo publicado no periódico JAMA Network Open  (Ref.6) mostrou que, apesar da administração isolada de azitromicina não estar associada com eventos cardíacos dentro de 5 dias do início do tratamento, a combinação desse fármaco com medicamentos que aumentam a prolongação do QT pode aumentar substancialmente os riscos de problemas cardíacos. Em específico, os pesquisadores responsáveis pelo estudo investigaram a combinação da azitromicina com a amoxicilina, e encontraram um risco 40% maior de eventos cardíacos. Os pesquisadores alertaram que os médicos precisam tomar cuidado ao receitar antibióticos e outros medicamentos que estejam ligados ao prolongamento do QT - como a hidroxicloroquina - a pacientes sendo tratados com azitromicina. 

ATUALIZAÇÃO (20/09/20): Uma robusta meta-análise realizada por uma colaboração internacional de pesquisadores e analisando todos os estudos randomizados publicados e não-publicados (resultados preliminares anunciados), preprints ou revisados por pares, sobre o uso da hidroxicloroquina ou da cloroquina no tratamento de pacientes com COVID-19 (casos leves, moderados ou graves) não encontrou nenhum benefício clínico desses fármacos na taxa de sobrevivência. A análise final englobou 62 estudos clínicos randomizados, incluindo 16 estudos não publicados (1596 pacientes) e 10 publicações preprints (6317 pacientes). Aliás, os pesquisadores encontraram evidência de aumento de mortalidade com o uso de hidroxicloroquina.  A meta-análise foi publicada esta semana como preprint (Ref.6). 


REFERÊNCIAS

  1. https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(20)30505-X/fulltext
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4653965/
  3. https://academic.oup.com/jac/advance-article/doi/10.1093/jac/dkaa338/5891793
  4. https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1239/5895253
  5. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2770643
  6. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.16.20194571v1

Hidroxicloroquina é ineficaz, e, junto com azitromicina, aumenta o risco de morte, conclui revisão Hidroxicloroquina é ineficaz, e, junto com azitromicina, aumenta o risco de morte, conclui revisão Reviewed by Saber Atualizado on agosto 27, 2020 Rating: 5

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