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Nova variante no Reino Unido do SARS-CoV-2 acumulou um recorde de 17 mutações relevantes


- Atualizado no dia 22 de janeiro de 2021 -

Nas últimas semanas, uma distinta ramificação filogenética do novo coronavírus (SARS-CoV-2) - nomeada de linhagem B.1.1.7 (variante N501Y.V1) - tem se disseminado rápido no Reino Unido, com algumas estimativas sugerindo uma capacidade de transmissão até 70% maior, apesar desse valor ser ainda contestado para mais ou para menos por diferentes especialistas. Até o dia 31 de dezembro, essa linhagem foi identificada em 23 países ao longo da Europa, Oceania, Ásia, América do Norte e América Latina, incluindo dois casos em São Paulo, Brasil (!), ambos confirmados pelo Laboratório Estratégico do Instituto Adolfo Lutz. No primeiro caso identificado no Brasil, o paciente era do sexo masculino, com idade entre 30 a 40 anos, e esteve em contato com uma pessoa que viajou para o Reino Unido e para a Itália (voltando no dia 17 de dezembro para São Paulo). No segundo caso, também houve contato com Britânicos.

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ATUALIZAÇÃO (22/01/20): Segundo evidências preliminares e ainda incertas divulgadas hoje pelo governo Britânico, a variante do SARS-CoV-2 B.1.1.7 parece ser mais letal do que as linhagens prévias. No caso, cientistas Britânicos do grupo Nervtag observaram uma alta na taxa de mortalidade (média de risco) entre as pessoas infectadas em vários grupos de idade. Por exemplo, entre homens com idades entre 60 e 70 anos, para cada 1000 infectados, 10 seriam esperados de morrer com as linhagens prévias do vírus; para a linhagem B.1.1.7, a cada 1000 as análises estatísticas sugerem que 13-14 irão morrer (ou seja, 30% mais letal). Porém, esse aumento no risco de morte não foi observados entre infectados hospitalizados, talvez por causa da melhor experiência no tratamento da doença, ou por simplesmente não existir esse aumento de risco.
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Em 20 de setembro, quando a variante foi primeiro detectada, é estimado que ela respondia por cerca de 26% dos casos de infecção no Reino Unido. Já pelo dia 9 de dezembro, o número aumentou dramaticamente, e, em Londres, foi estimado que 60% de todos os casos ativos estavam associados com a nova variante. A cepa vem se espalhando de forma exponencial e já constitui mais de 1/3 de todos os genomas do SARS-CoV-2 sequenciados na Inglaterra. 

Um estudo recente, realizado por cientistas Britânicos, sugeriu que a linhagem B.1.1.7 é 56% mais contagiosa, implicando que medidas mais rígidas de controle epidêmico deveriam ser adotadas no Reino Unido, como fechamento de escolas e de universidades; sob as atuais medidas de controle epidêmico, os pesquisadores sugeriram que as taxas de mortalidade - consequentes da maior incidência de COVID-19 - podem alcançar níveis maiores em 2021 do que aqueles observados em 2020 no bloco europeu. De fato, o governo Britânico decretou novo lockdown devido à grande pressão que a cepa estava promovendo sobre o sistema de saúde do Reino Unido - a maior desde o início da pandemia.

Outro estudo mais recente estimou que a linhagem B.1.1.7 possui uma vantagem replicativa 2,24 vezes maior do que a linhagem dominante prévia e sugeriu que essa nova cepa provavelmente se tornará dominante ao redor do mundo considerando que Londres é a maior conexão internacional de transportes. De fato, a cepa já foi identificada em vários países, e existe evidência genômica sugerindo que a cepa teve, de fato, origem no território Britânico, subsequentemente se dispersando para outras regiões ao redor do globo.

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ATUALIZAÇÃO

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Nesse último ponto, cientistas estão trabalhando rápido para melhor detalharem a nova variante, e resultados preliminares revelaram que a linhagem B.1.1.7 acumulou um recorde de 17 mutações relevantes - principalmente associadas à proteína Spike (oito no total: deleção 69 - 70,  deleção 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A e D1118H) -, algo até o momento nunca visto. Três dessas mutações possuem potenciais e preocupantes efeitos biológicos que já foram descritos anteriormente em outras linhagens:


- Mutação N501Y, é uma de seis resíduos de contato dentro do domínio de ligação ao receptor (RBD) e têm sido associada com um aumento de afinidade de ligação ao receptor ACE2, uma glicoproteína nas nossas células e de outros animais usada como principal porta de acesso ao SARS-CoV-2. Em um estudo publicado como preprint (ainda sem revisão por pares) na plataforma bioRxiv (!!), o pesquisador Filip Fratev, da Universidade do Texas, realizou cálculos de perturbação de energia livre (FEP) e de dinâmica molecular entre a interação do RBD com a mutação N501Y e o receptor humano ACE2 e o anticorpo neutralizante STE90-C11 derivado de um paciente com COVID-19. Fratev encontrou uma mais forte interação RBD-ACE2 e uma diminuição de quase 160 vezes da interação RBD-anticorpo. Isso pode explicar a maior capacidade de disseminação das linhagens virais com essa mutação e sugere uma possível redução na eficácia das vacinas sendo testadas. Outro estudo preprint mais recente, conduzido por cientistas Brasileiros, reforçou os resultados desse último estudo, e concluiu que a maior infectividade da linhagem B.1.1.7 é justamente devido à mutação N501 tornando mais forte a interação RBD-ACE2;


- A mutação 69-70del na proteína Spike está associada com evasão imune (capacidade de driblar em alguma extensão nossas defesas imunológicas, como anticorpos), mas também têm ocorrido um número de vezes em associação com outras mudanças no domínio RBD;


- A mutação P681H é imediatamente adjacente ao local de clivagem da furina, uma localização de conhecido significado biológico.


É ainda inconclusivo se a nova variante está causando uma doença (COVID-19) mais severa. Na África do Sul, uma nova variante também com a mutação N501Y foi recentemente reportada, e parece estar se disseminando muito mais rápido do que outras cepas no país. Relatos anedóticos têm sugerido que a nova variante está causando uma doença mais agressiva entre os Sul-Africanos, inclusive em indivíduos jovens e previamente saudáveis, mas nada ainda cientificamente suportado.


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O processo evolutivo que levou à emergência da nova linhagem - e notável divergência de outras linhagens circulantes - é incerto, mas existe evidência de evolução molecular adaptativa. Uma possibilidade é a de que essa linhagem é oriunda de um único paciente imunossuprimido, onde foi permitido um longo período de infecção e competição entre diferentes populações virais emergindo durante contínua e excessiva multiplicação dentro do hospedeiro. Durante essas longas infecções, terapias com plasma convalescente, com altas concentrações de anticorpos, têm sido comumente administradas, aumentando a pressão seletiva. Se a administração de plasma convalescente ocorrer várias semanas após a infecção crônica, a população viral total pode ser muito grande e geneticamente diversa, com a pressão seletiva imposta pelos anticorpos exógenos potencialmente permitindo a rápida fixação de múltiplas mudanças genéticas no RNA viral através de seleção direta e hitchhiking genético (quando um alelo próximo do alelo adaptativo selecionado acaba sendo também aumentado de frequência ao pegar "carona" no processo).


Para citar um exemplo, um estudo publicado em novembro no periódico The New England Journal of Medicine mostrou que um mesmo paciente sob tratamento imunossupressor sofreu 4 sucessivas re-proliferações do SARS-CoV-2, todas causadas por partículas virais derivadas da infecção original. O resultado de análises filogenéticas das amostras coletadas do paciente ao longo de 154 dias desde a sua primeira hospitalização até seu óbito foi consistente com infecção persistente e acelerada evolução viral (quatro distintos genomas a nível populacional foram descritos). Mudanças de aminoácido identificadas predominavam nos genes da proteína Spike (57%) e do RBD (38%), os quais representam até 13% e 2% do genoma viral, respectivamente (o genoma do SARS-CoV-2 possui 15 genes).


Apesar dessas infecções crônicas serem raras, quanto maior o número de novas infecções pelo SARS-CoV-2, maior é a probabilidade delas emergirem. 


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A linhagem B.1.1.7 no Reino Unido mais uma vez reforça o porquê da importância do controle epidêmico, cujas implicações vão além de simplesmente reduzirem a curto prazo hospitalizações e mortes. Quanto mais o SARS-CoV-2 vai se disseminando, mais mutações e mais linhagens vão emergindo e se acumulando, com o potencial de criar novas cepas associadas a sérias evasões imunes (ex.: comprometimento das vacinas) e/ou maior transmissibilidade/virulência, como ocorreu com a mutação D614G (1). Disseminação sem controle do vírus pode também aumentar os reservatórios naturais, principalmente quando sabemos que vários mamíferos são suscetíveis ao SARS-CoV-2 (2). Aliás, houve recentemente retransmissão zoonótica do vírus na Dinamarca através de martas criadas em fazendas de pele, trazendo inclusive preocupantes mutações de evasão imune (3).


Para mais informações: 


Descontrole epidêmico e a diversidade genômica do vírus cada vez maior também cria uma séria preocupação à medida que as campanhas de vacinação em massa e a imunidade de rebanho (natural ou via imunizante) aumentam, impondo forte pressão seletiva no SARS-CoV-2. Por enquanto, o vírus está evoluindo essencialmente sob deriva genética, com uma taxa estimada de 1-2 mutações fixadas por mês. Preocupantes linhagens e mutações podem começar a aumentar dramaticamente de frequência quando o cenário de evolução mudar para um dominado pela seleção natural (3). Efetivo controle epidêmico e vigilância contínua em relação à evolução viral precisam ser reforçados.


(3) Leitura recomendada: Vacina é o início da real luta contra o novo coronavírus: Evolução viral sob pressão seletiva


> ATUALIZAÇÃO: Uma nova linhagem do SARS-CoV-2 acumulando até mais mutações do que a linhagem B.1.1.7 foi recentemente caracterizada na África do Sul e vem se espalhando muito rápido na capital (Cidade do Cabo), com casos já identificados no Reino Unido. Essa linhagem também traz a mutação N501Y. Para mais informações, acesse: Novas variantes do SARS-CoV-2 estão se espalhando rápido na África do Sul e na Costa Rica. Mas existe evidência de que as mutações compartilhadas pelas novas linhagens não altera a atividade de anticorpos produzidos pelas pessoas que receberam as vacinas de mRNA da Pfizer e da Moderna (!!!).


> Boa parte das mutações (deleções, substituições, edições endógenas, recombinações) do SARS-CoV-2 e de outros vírus ocorre durante o processo de transcrição e replicação do RNA viral (via complexo replicase–transcriptase), onde erros acabam ocorrendo na formação da sequência genética, como a introdução de uma letra/base nitrogenada errada (A, G, C ou U). Porém, evidências mais recentes sugerem que danos (ex.: oxidação) e edições endógenas (ex.: enzimas antivirais) são a forma dominante de mutações do SARS-CoV-2 intra-hospedeiro, resultando em típicas assimetrias na cadeia genética do vírus. De qualquer forma, quanto mais o vírus se dissemina e se replica, mais erros, e mais mutações.


Referência científica (reporte preliminar): https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563


Referência adicional:

Nova variante no Reino Unido do SARS-CoV-2 acumulou um recorde de 17 mutações relevantes Nova variante no Reino Unido do SARS-CoV-2 acumulou um recorde de 17 mutações relevantes Reviewed by Saber Atualizado on dezembro 20, 2020 Rating: 5

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