Batimentos cardíacos suprimem o crescimento de cânceres no coração de mamíferos, aponta estudo

Tumores malignos afetando o coração são muito raros em humanos e outros mamíferos. A causa para a grande resistência cardíaca contra cânceres é ainda pouco entendida. Agora, em um estudo publicado na Science (Ref.1), pesquisadores trouxeram múltiplas evidências de que os batimentos cardíacos constantes podem suprimir ativamente o crescimento de tumores em tecidos cardíacos. Segundo os achados do estudo, isso ocorre porque vias celulares nesses tecidos - em resposta às forças mecânicas dos batimentos - alteram a regulação gênica em células cancerígenas, impedindo a proliferação dessas últimas. E uma proteína chamada nesprina-2 mostrou ser um sinalizador essencial nesse processo. A descoberta pode abrir caminho para novas terapias oncológicas baseadas em estimulação mecânica.

"Nos perguntamos se o mesmo mecanismo que impede a regeneração espontânea do coração também o protege do câncer," disse em entrevista Serena Zacchigna, uma cientista clínica da Universidade de Trieste, Itália, e uma das autoras do novo estudo (Ref.2). "Foi gratificante constatar que nossa hipótese estava correta"

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Quase todos os órgãos e tecidos do corpo podem desenvolver tumores, mas os cânceres que afetam o coração são raramente observados. Isso é válido para a formação de tumores no tecido cardíaco assim como metástase para o coração. Em humanos, tumores cardíacos primários têm sido identificados em menos de 1% das autópsias, enquanto cânceres secundários (metastáticos), nos quais o tumor primário ocorre em outra parte do corpo, têm sido encontrados em até 18% das autópsias. Isso sugere que algum fator inibe o crescimento cancerígeno no microambiente cardíaco.

No geral, a incidência de câncer no coração em humanos é extremamente baixa, menor que 0,1% e a grande maioria dos tumores diagnosticados no órgão ocorrem devido a metástases (quando o tumor se origina em uma região e se espalha para outras partes do corpo), normalmente do pulmão ou das mamas (Ref.3). Além disso, 75% dos tumores afetando esse órgão são benignos e acabam muitas vezes nem chegando para o médico oncologista.

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> O tumor benigno mais frequente no coração é chamado de mixoma. Dentre os sintomas do mixoma, o paciente pode sentir falta de ar, fadiga e tontura. A remoção dos mixomas é recomendada para reduzir o risco de formação de trombos que podem ir para o cérebro ou pulmão; além disso, esse tumor pode obstruir o fluxo de sangue e atrapalhar o funcionamento das válvulas cardíacas.

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Uma possível explicação para essas características reside nas intensas demandas mecânicas impostas aos tecidos cardíacos, que precisam bombear sangue continuamente contra uma resistência significativa. Essa tensão persistente e a carga hemodinâmica associada (dinâmica do fluxo e da pressão sanguíneas) parecem suprimir a capacidade das células cardíacas (cardiomiócitos) de proliferarem após o nascimento - como já apontado por estudos prévios - e, portanto, limita o potencial regenerativo do coração de mamíferos adultos. De fato, o coração exibe capacidade regenerativa extremamente baixa na fase adulta em condições normais (~1% dos cardiomiócitos são regenerados anualmente). Nesse mesmo sentido, essas pressões também podem inibir a proliferação de células cancerígenas no coração. No entanto, os mecanismos envolvidos nessa resistência ainda não estão claros.

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> Ciclo cardíaco é a sequência de eventos que acontece a cada batimento cardíaco. O coração ciclicamente se contrai e relaxa. Quando se contrai, ejeta o sangue em direção às artérias, na fase chamada de sístole. Quando relaxa, recebe o sangue proveniente das veias, na fase chamada diástole.

> O encerramento do ciclo de divisão celular muito cedo dos cardiomiócitos explica a raridade de cânceres primários no coração. Sem replicação celular, o risco de ocorrer algum erro e uma multiplicação desordenada de células (o que caracteriza o câncer) é mínimo. Mas isso por si só não explica a grande resistência contra cânceres secundários, resultantes de metástase.

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Para esclarecer o mistério, os pesquisadores no novo estudo conduziram experimentos e análises in vivo e in vitro, incluindo uso de engenharia genética.

Utilizando um modelo de camundongo geneticamente modificado, os pesquisadores primeiro demonstraram que o coração é notavelmente resistente a mutações causadoras de câncer - no caso, mutações nos genes K-Ras e p53 e expressão excessiva desses genes alterados -, mesmo quando alterações oncogênicas potentes são introduzidas.

Para investigar o mecanismo de proteção, os pesquisadores desenvolveram um modelo de transplante heterotópico no qual a carga de trabalho mecânico do coração poderia ser dramaticamente reduzida. Ao enxertar um coração doador no pescoço de um camundongo compatível, eles criaram um órgão "mecanicamente descarregado", que permanecia perfundido com sangue, mas não suportava tensão fisiológica. Neste modelo, a aorta e a artéria pulmonar do coração transplantado são conectadas cirurgicamente à artéria carótida e à veia jugular externa do animal receptor, respectivamente, anulando os batimentos mas mantendo o coração funcional. Após injetar células cancerígenas humanas diretamente no músculo cardíaco, eles compararam o comportamento do tumor no coração transplantado descarregado com o do coração nativo do animal, mecanicamente ativo.

Nessa segunda etapa experimental, os pesquisadores descobriram que a carga mecânica suprimia consistentemente o crescimento de vários tipos de câncer, enquanto a descarga do coração promovia a proliferação de células tumorais dentro do tecido cardíaco - incluindo adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de cólon e melanoma. Em duas semanas, as células cancerígenas se multiplicaram e substituíram a maior parte das células saudáveis nos corações transplantados; em contrapartida, apenas ~20% do tecido nos corações nativos estava cancerígeno. Isso apontou que as forças mecânicas dentro do miocárdio remodelam o panorama regulatório do genoma da célula cancerígena, influenciando se as células podem proliferar.

Análise transcriptômica espacial e manipulação genética mostraram que a nesprina-2 - uma proteína codificada pelo gene SYNE2 e que transmite sinais mecânicos da superfície celular para o núcleo - é fundamental para esse processo. A nesprina-2, um componente do complexo LINC, detecta o microambiente mecânico do coração e altera funcionalmente a estrutura da cromatina e a metilação das histonas, reduzindo a atividade gênica ligada à proliferação de células tumorais. Metástases cardíacas apresentaram redução na trimetilação da lisina 9 da histona 3 (H3K9me3) e redução na compactação da cromatina. Quando a nesprina-2 foi silenciada em células cancerígenas, essas células recuperaram a capacidade de crescer no ambiente mecanicamente ativo do coração, formando grandes tumores.

Portanto, os batimentos cardíacos e a nesprina-2 parecem ser essenciais na proteção contra cânceres no miocárdio, com a proteína detectando forças mecânicas envolvidas batimentos (contração de cardiomiócitos e carga de pressão-volume) e traduzindo-as em redução da proliferação celular - incluindo células cancerígenas.

Com base nos resultados obtidos, os autores do estudo estão no momento investigando se as forças aplicadas ao coração podem ser replicadas em outras partes do corpo, visando prevenir o crescimento de tumores, como na pele e na mama.

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