Cientistas demonstram pela primeira vez que um contraceptivo masculino "sob demanda" é possível

Figura 1. Estrutura molecular do inibidor TDI-11861.

Um estudo publicado na Nature Communications (Ref.1) trouxe a primeira sólida evidência de que um contraceptivo oral para o sexo masculino "sob demanda" é possível, ou seja, uma pílula tomada pouco antes da atividade sexual que torna o homem infértil apenas por um breve período de tempo (algumas horas). O estudo foi conduzido em ratos e mostrou que uma única dose de uma substância inibidora bloqueia a motilidade e a capacidade de maturação dos espermatozoides, tornando-os inúteis para fertilização - e, consequentemente, tornando ratos machos temporariamente inférteis. A substância não é hormonal e possui aparentemente um bom perfil de segurança.

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Quase metade de todas as gravidezes não são planejadas - especialmente na adolescência - e, portanto, as atuais opções de planejamento familiar são inadequadas ou limitadas. No momento, a prevenção de gravidezes não-planejadas é um esforço jogado em maior parte sobre as mulheres. De todos os métodos contraceptivos modernos, quase todos visam o sexo feminino (1). Os contraceptivos de escolha para os homens são camisinhas ou vasectomia, ambos os quais possuem limitações que os tornam inadequados para vários indivíduos do sexo masculino - e muitas vezes levando à adoção de métodos mais inseguros, como o coito interrompido (2). O desenvolvimento de novos contraceptivos masculinos é desafiador devido ao fato do corpo masculino, após a puberdade, produzir cerca de 1000 espermatozoides por segundo, implicando que estratégias contraceptivas precisam ser suficientemente efetivas para prevenir milhões de espermatozoides de fertilizar o oócito (3).

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Contraceptivos masculinos hormonais podem bloquear com sucesso a produção de espermatozoides ao interferir na espermatogênese, com taxas de eficácia de ~94% em testes clínicos com humanos. Porém, contraceptivos hormonais no corpo masculino são frequentemente acompanhados de efeitos colaterais pouco tolerados, e vários estudos clínicos foram interrompidos por esse motivo. Esforços recentes têm focado na aplicação tópica do hormônio nestorona-testosterona, mas é incerto se essa estratégia vingará como um efetivo, seguro e tolerável contraceptivo masculino.

Nesse sentido, outras estratégicas contraceptivas que não envolvem hormônios têm sido exploradas nos últimos anos. Esses contraceptivos não-hormonais visam disrupção de genes essenciais para a espermatogênese ou o bloqueio de funções essenciais nos espermatozoides. Um recente e promissor esforço reportado envolve uma substância extraída de uma erva Chinesa (Tripterygium wilfordii) capaz de deformar espermatozoides em ratos e primatas não-humanos, resultando em infertilidade reversível (4).

(4) Para mais informações: Descoberto composto que funciona como um contraceptivo masculino

Porém, todas essas estratégias hormonais e não-hormonais até o momento reportadas requerem meses de contínuo tratamento antes de efetiva ação contraceptiva ter início, e também demandam tempo similar após interrupção do tratamento para a fertilidade retornar.

Espermatozoides morfologicamente maduros de mamíferos - incluindo humanos - são armazenados em um estado dormente dentro da cauda dos epidídimos (dois tubos que conectam os testículos ao canal deferente, localizados dentro do saco escrotal), e onde a concentração de bicarbonato é ativamente mantida em ≤5 mM. Após a ejaculação, mixagem com o sêmen expõe o esperma a níveis maiores de bicarbonato (~25 mM), estimulando a atividade da enzima solúvel e bicarbonato-regulada adenilil ciclase (sAC) - a qual é expressa pelo gene ADCY10. Esse evento engatilha processos que ativam a motilidade e possibilitam a capacitação dos espermatozoides. Ratos com o gene ADCY10 desligado acabam exibindo esterilidade macho-específica. Da mesma forma, humanos saudáveis do sexo masculino homozigotos para mutações nesse gene (ADCY10−/−) exibem esterilidade.

Mais interessante, apesar da enzima sAC ser encontrada em um número de outros tecidos de mamíferos, ratos com o gene ADCY10 desativado ou humanos do sexo masculino com o genótipo ADCY10−/− exibem poucos fenótipos deletérios além da infertilidade. Por exemplo, homens ADCY10−/− aparentemente possuem apenas uma propensão aumentada para pedras nos rins, e isso em um cenário de ausência crônica e vitalícia da enzima sAC. Isso sugere que o uso temporário e breve de inibidores de sAC pode ser uma forma segura e efetiva de contracepção masculina.

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No novo estudo, os pesquisadores desenvolveram uma molécula (TDI-11861) (Fig.1) que inibe de forma altamente específica e temporária a enzima sAC. Testes in vitro e in vivo mostraram, no geral, um perfil benigno de segurança. Testes com ingestão oral do inibidor em ratos não evidenciaram nenhum comportamento anormal nesses roedores por pelo menos 24 horas, e nem evidência de qualquer aumento no risco de formação de pedras renais ou efeitos tóxicos mesmo após exposição crônica à substância.

Após 1 hora seguindo a administração intravenosa de uma única dose (50 mg/kg) do inibidor, os pesquisadores extraíram cirurgicamente espermatozoides armazenados nos epidídimos dos ratos tratados. Testes in vitro mostraram que os espermatozoides não mais respondiam ao bicarbonato e não exibiam motilidade, portanto incapazes de fertilização. Espermatozoides recuperados do esperma ejaculado por ratos machos - após receberem o inibidor - dentro do trato reprodutivo de ratos fêmeas também mostraram-se imóveis e com potencial de capacitação bloqueado. Essa última etapa experimental também demonstrou que o inibidor não afetava o comportamento de acasalamento dos ratos machos.

Experimentos subsequentes mostraram que seguindo a administração intravenosa nos ratos, o TDI-11861 inibia a motilidade dos espermatozoides após ~15 minutos (níveis do inibidor no sangue = 20 µM). Após 3 horas, parte dos espermatozoides reganhavam motilidade. Após 4 horas, os níveis no sangue do inibidor caíam para 1 µM. Após 24 horas seguindo a injeção com o inibidor, a maioria dos espermatozoides recuperavam a motilidade.

Nesse último ponto, os pesquisadores resolveram testar in vivo a eficácia contraceptiva do inibidor durante a atividade sexual dos ratos. No período de 30 minutos até 2,5 horas após a injeção do inibidor, os ratos machos exibiram efetiva infertilidade: nenhum rato fêmea desenvolveu gravidez de um total de 52 pares de acasalamento. Enquanto isso, em um grupo de controle, 30% dos ratos fêmeas desenvolveram gravidez. E, novamente, nenhum comportamento anômalo foi observado nos ratos machos que receberam o inibidor: esses copulavam e ejaculavam normalmente.

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Observação: a rota de administração intravenosa foi usada em algumas etapas do estudo experimental para permitir a inclusão de um grande número de ratos. Estudos farmacológicos mostraram que a rota oral era tão efetiva quanto a rota intravenosa.

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Em humanos, os espermatozoides no ejaculado precisam de motilidade para cruzar o cérvix e escapar do ambiente normalmente hostil da vagina e entrar no ambiente permissivo do útero. Uma vez atravessado o cérvix, espermatozoides podem persistir por dias, permitindo que a concepção ocorra até ~1 semana após a copulação (5). Administração oral ou intravenosa do inibidor de sAC inibe a motilidade dos espermatozoides, impedindo que estes cruzem o cérvix e deixando-os presos no canal vaginal. Como a vagina se torna novamente ácida pouco após a prática sexual, espermatozoides ali presos não persistirão por muito tempo.

(5) Leitura recomendada: Depois da relação sexual, quanto tempo até engravidar?

Se os resultados do estudo com ratos se refletirem em humanos, isso significa basicamente que uma pílula oral tomada pouco antes da relação sexual pode deixar o homem infértil durante uma janela de ~2 horas, com a fertilidade totalmente recuperada no dia seguinte.

Vários estudos experimentais estão agora sendo planejados para testar a eficácia e a segurança do TDI-11861 em coelhos, antes que testes clínicos em humanos sejam iniciados (Ref.2). Se tudo der certo, essa nova estratégia de contracepção masculina pode revolucionar o planejamento familiar, assim como o advento do contraceptivo feminino oral décadas atrás.

REFERÊNCIA