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Cientistas parecem ter, finalmente, descoberto a causa da hipoxia na COVID-19


Um estudo publicado no periódico Stem Cell Reports (1), e conduzido por pesquisadores da Universidade de Alberta, Canadá, pode ter finalmente revelado o porquê dos pacientes com COVID-19, mesmo aqueles fora do hospital, sofrerem de hipoxia - uma condição potencialmente letal na qual existe um substancial declínio na oxigenação dos tecidos do corpo. Além disso, o estudo trouxe evidência extra do porquê o fármaco anti-inflamatório dexametasona tem sido tão efetivo no tratamento de pacientes com quadros mais graves da doença. A chave para a resposta de ambas as questões reside na capacidade de infecção de eritroides precursores e progenitores (glóbulos vermelhos imaturos) pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2).


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A infecção pelo SARS-CoV-2 se manifesta como um espectro de sintomas, desde assintomáticos ou sintomas leves (em torno de 80%) até quadros moderados e severos (em torno de 20%). Um subgrupo de infectados (em torno de 5%) irá se tornar criticamente doente e desenvolver síndrome do desconforto respiratório agudo, um fenômeno clínico caracterizado pelo desenvolvimento de infiltrados bilaterais e hipoxemia (baixos níveis de oxigênio no sangue), frequentemente acompanhados com choque séptico e falha em órgãos. 


Apesar do crescente entendimento da COVID-19 com o avanço da pandemia, as causas da hipoxia (baixos níveis de oxigênio no sangue e nos tecidos) observada em grande parte dos pacientes permanecem não esclarecidas. Já foi mostrado que a infecção pelo SARS-CoV-2 é iniciada pela glicoproteína Spike na superfície da partícula viral (a "coroa"), a qual se liga ao receptor ACE2 na superfície da célula hospedeira para iniciar a entrada celular. Subsequentemente, a proteína Spike é clivada pela protease TMPRSS2. Parece também que o SARS-CoV-2 não apenas ganha acesso inicial através do receptor ACE2 mas também reduz a expressão de ACE2 na superfície celular pós-infecção, algo ligado a infiltração de neutrófilos e acúmulo de lesões pulmonares. 


Além do trato respiratório, a expressão do receptor ACE2 tem sido reportada nas células epiteliais, nas células endoteliais, nos túbulos renais, neurônios cerebrais e possivelmente em células imunes. Aliás, os corpos carotídeos, responsáveis pela detecção dos níveis de oxigênio na circulação sanguínea, são potencialmente suscetíveis à infecção pelo SARS-CoV-2 devido à alta expressão de ACE2 nos seus tecidos, e isso é, inclusive, evidência de suporte para a hipótese de que a chamada "hipoxia feliz" - indivíduos com COVID-19 e baixíssima oxigenação no sangue, mas sem demonstrarem sintomas dessa hipoxia - é causada por danos nesse órgão consequentes da infecção direta pelo SARS-CoV-2 (2).


(2) Para mais informações, acesse: Mistério da COVID-19 resolvido? Vírus pode infectar os corpos carotídeos, sugere estudo


Apesar da alta frequência de hipoxia nos pacientes com COVID-19, o impacto da infecção pelo SARS-CoV-2 sobre a eritropoiese (produção de eritrócitos) tem recebido pouca atenção da comunidade científica. Os eritrócitos (glóbulos vermelhos) são células sanguíneas responsáveis pelo transporte de oxigênio molecular no sangue, visando a oxigenação de tecidos. Esse transporte é possível graças à proteína hemoglobina presente nessas células, a qual contem ferro (íons Fe2+) que se liga às moléculas de oxigênio (O2). Alterações na hemoglobina causadas pela COVID-19 já foram propostas como fator contribuinte da hipoxia.


Glóbulos vermelhos expressam ACE2, sugerindo suscetibilidade ao vírus. Além disso, o SARS-CoV-2 também é capaz de invadir células hospedeiras via CD147, um receptor presente nos eritrócitos e inclusive usado por um dos protozoários causadores da malária Plasmodium falciparum. Por fim, o receptor CD26 - também presente nos eritrócitos - tem sido reportado de interagir com a proteína Spike do SARS-CoV-2. Porém, essas células não suportam replicação viral devido à ausência de um núcleo celular (ou seja, não possuem DNA).  


Precursores eritroides são definidos como células eritroides CD71+ (CECs) co-expressando CD71 (o receptor transferrina) e CD235a (glicoforina A, marcador de linhagem eritroide) em humanos. Essas células são, basicamente, glóbulos vermelhos imaturos que residem dentro da medula óssea e que normalmente não estão presentes em quantidade significativa no sangue. Porém, as CECs não são capazes de transportar oxigênio no sangue - apenas os glóbulos vermelhos maduros.


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No novo estudo, os pesquisadores resolveram investigar qual o impacto da infecção pelo SARS-CoV-2 nos glóbulos vermelhos do sangue. Para isso, eles analisaram o sangue de 128 pacientes com COVID-19, incluindo aqueles que estavam criticamente doentes e admitidos em unidade de tratamento intensivo (UTI), aqueles com sintomas moderados e hospitalizados, e aqueles com sintomas leves que passaram apenas algumas horas no hospital. 


Os pesquisadores encontraram que, à medida que a doença se tornava cada vez mais severa, mais glóbulos vermelhos imaturos entravam na circulação sanguínea, às vezes constituindo até 60% do total de células sanguíneas no sangue! Em comparação, em indivíduos saudáveis e sem COVID-19, a porcentagem de glóbulos vermelhos imaturos no sangue não passa de 1% do total de células sanguíneas, e frequentemente são indetectáveis (0%). 


No geral, os glóbulos sanguíneos imaturos mostraram ser as células mais abundantes no sangue de pacientes com COVID-19, especialmente aqueles com uma doença moderada ou severa. 


O achado fortemente sugeriu que o vírus está infectando em grande extensão os glóbulos vermelhos imaturos na medula óssea. Para compensar a perda dessas células para o SARS-CoV-2, o corpo estaria produzindo um excesso de glóbulos vermelhos imaturos em ordem de garantir oxigenação adequada ao corpo. Isso ocorreria porque o corpo está constantemente substituindo os glóbulos vermelhos maduros na corrente sanguínea, os quais duram por apenas 120 dias. Por outro lado, um excesso de glóbulos vermelhos imaturos - que não amadurecem a curto prazo - pode acabar reduzindo criticamente a capacidade do corpo de transportar oxigênio e oxigenar os tecidos.


Para confirmar se os glóbulos vermelhos imaturos eram suscetíveis ao vírus, os pesquisadores conduziram experimentos que demonstraram, pela primeira vez, que essas células expressavam tanto o receptor ACE2 quanto o co-receptor TMPRSS2, além dos receptores CD147 e CD26. A expressão desses quatro receptores nos glóbulos vermelhos imaturos eram as maiores entre as células sanguíneas. Em experimentos in vitro subsequentes, eles testaram glóbulos vermelhos imaturos de pacientes com COVID-19 e provaram que essas células, de fato, estavam sendo infectadas pelo SARS-CoV-2.


Ou seja, o vírus ataca as células vermelhas imaturas, e o corpo responde produzindo mais delas. Com mais glóbulos vermelhos imaturos, mais alvos para o vírus, e o corpo, então, responde novamente, produzindo um excesso dessas células. No final, a circulação sanguínea fica abarrotada de eritrócitos imaturos, incapazes de transportar oxigênio, e resultando em hipoxia.


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Somando-se ao achado, os pesquisadores demonstraram in vitro dois novos potenciais mecanismos pelos quais a dexametasona (um fármaco anti-inflamatório capaz de reduzir a taxa de mortalidade em pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 criticamente doentes em cerca de 1/3) pode amenizar os sintomas da COVID-19, além da redução de respostas inflamatórias (tempestade de citocinas).


(3) Para mais informações, acesseDexametasona é comprovadamente eficaz no tratamento da COVID-19


Primeiro, a dexametasona suprime as respostas dos receptores ACE2 e TMPRSS2 ao SARS-CoV-2 em glóbulos vermelhos imaturos, reduzindo as oportunidades para a infecção. Segundo, a dexametasona aumenta a taxa na qual os glóbulos vermelhos imaturos amadurecem, ajudando essas células a perderem mais rápido seus núcleos. Sem o núcleo, o vírus não consegue mais se replicar no glóbulo vermelho imaturo, diminuindo seu poder destrutivo no sangue.


Mais estudos são agora necessários para a replicação dos achados, estes os quais podem abrir importantes novas vias de tratamento da doença.


(1) Publicação do estudo: https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(21)00196-X

Cientistas parecem ter, finalmente, descoberto a causa da hipoxia na COVID-19 Cientistas parecem ter, finalmente, descoberto a causa da hipoxia na COVID-19 Reviewed by Saber Atualizado on junho 04, 2021 Rating: 5

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