Cientistas revelaram a mutação genética responsável pela pelagem laranja nos gatos

Figura 1. Pelagem laranja em gatos é causada por uma deleção em um gene do cromossomo X.

 
O gato doméstico (Felis silvestris catus) é um dos animais domésticos mais populares do mundo e provavelmente descende de uma subespécie ancestral de gato selvagem, Felis silvestris lybica, há cerca de 10 mil anos. Existem várias linhagens e fenótipos associados ao gato doméstico, e uma das variantes fenotípicas é a pelagem laranja que emergiu em algum ponto da domesticação desses felinos - e provavelmente promovida por fatores estéticos humanos. O fenótipo laranja está ligado ao cromossomo X.

Gatos machos (XY), com apenas um cromossomo X, terão pelagem laranja em grande extensão do corpo se herdarem uma variante genética para essa cor, como observado na Fig.1. As fêmeas, com dois cromossomos X, precisam de duas cópias dessa variante para serem totalmente laranjas, o que as tornam menos comuns. Se as fêmeas herdarem um "gene laranja" e um "gene preto", desenvolverão a pelagem irregular ou manchada observada em gatos tricolores (padrão mosaico de grandes manchas laranja, marrom-escuro e brancas) e tartarugas (padrão mosqueado laranja e marrom-escuro), como observado na Fig.2. Mas exatamente em qual local genômico (lócus) no cromossomo X está a variante laranja e qual mutação está envolvida?

 

Figura 2. Gato tricolor (à esquerda) e gato tartaruga (à direita). Gatos com esses padrões ou mosaicos de cores são quase todos fêmeas (XX) e um exemplo clássico de inativação do cromossomo X em livros acadêmicos, onde uma variante de cor laranja ou preta de um gene no cromossomo X está ativa nas células da pele, resultando em manchas laranja e pretas ao longo do corpo.

O lócus laranja (O) ligado ao cromossomo X controla um mecanismo molecular que causa a supressão da pigmentação marrom-escura (eumelanina) e a promoção da coloração laranja (feomelanina). Esses padrões de coloração surgem como resultado da inativação do cromossomo X, um importante mecanismo epigenético que equaliza a dosagem gênica ligada ao X entre fêmeas e machos. É estabelecido que um dos dois cromossomos X em um embrião feminino é selecionado aleatoriamente e inativado em cada célula durante o desenvolvimento inicial, e que as células descendentes mantêm o mesmo padrão de inativação da célula ancestral. Como resultado, a expressão alternativa do alelo laranja versus o alelo selvagem em diferentes áreas da pele cria um padrão de coloração em mosaico em gatos fêmeas heterozigotas no lócus O. 

A ocorrência rara do fenótipo em mosaico (tricolor ou tartaruga) em machos pode ser explicada por aneuploidia dos cromossomos sexuais (XXY), quimerismo, mosaicismo ou mutações somáticas.

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Em dois estudos recentes e independentes publicados no periódico Current Biology (Ref.1-2), e conduzidos por pesquisadores nos EUA (Universidade de Stanford) e no Japão (Universidade de Kyushu), o gene e a mutação no cromossomo X responsáveis pela pelagem laranja dos gatos foram finalmente identificados: uma deleção em uma região não-codificante do gene ARHGAP36. O mecanismo molecular e genético revelado é inédito para a determinação de pelagem laranja em animais.

Analisando o DNA de vários gatos com e sem pelagem laranja, os pesquisadores encontraram que todos os gatos laranjas compartilhavam uma deleção de ~5 kb no gene que expressa a proteína 36 ativadora da GTPase Rho (Arhgap36), ou seja, esse gene perdeu um pedaço das suas sequências durante a evolução dos gatos domésticos - resultando na "variante laranja". Essa proteína é essencial no desenvolvimento dos gatos e possui vários outros papéis no corpo desses felinos. A deleção afeta uma parte do gene (íntron) que não está envolvida na codificação da proteína Arhgap36, mas faz com que essa proteína seja expressa de forma ectópica nos melanócitos (células produtoras de melanina). Dentro dos melanócitos, a Arhgap36 bloqueia a proteína quinase A (PKA), reduzindo a expressão de genes melanogênicos, desfavorecendo a produção de eumelanina e favorecendo a produção de feomelanina.

Em outras palavras, o pedaço deletado do gene ARHGAP36 possui papel regulatório e normalmente suprime a atividade desse gene dentro dos melanócitos de folículos capilares, resultando em cor preta ou escura dos pelos. Com a deleção, o gene é ativado dentro desses melanócitos, resultando na cor laranja.

Como o gene ARHGAP36 atua também em diversas áreas do corpo, incluindo regiões do cérebro e glândulas hormonais, é possível que a variante laranja cause alterações na atividade genética em outros locais, influenciando mais do que apenas a cor da pelagem.

"Por exemplo, muitos donos de gatos acreditam piamente que diferentes cores e padrões de pelagem estão ligados a diferentes personalidades desses animais", disse em entrevista o professor Hiroyuki Sasaki, autor principal do estudo japonês e geneticista na Universidade de Kyushu (Ref.3). "Ainda não há evidência científica para isso, mas é uma ideia intrigante e que eu adoraria explorar mais a fundo."

Ainda mais interessante, o gene ARHGAP36 também está presente em humanos e está ligado a condições como câncer de pele e perda capilar. O achado dos estudos pode ser relevante na área médica.

REFERÊNCIAS

1. Sasaki et al. (2025). A deletion at the X-linked ARHGAP36 gene locus is associated with the orange coloration of tortoiseshell and calico cats. Current Biology, Volume 35, Issue 12, P2816-2825.E3. https://doi.org/10.1016/j.cub.2025.03.075
2. Kaelin et al. (2025). Molecular and genetic characterization of sex-linked orange coat color in the domestic cat. Current Biology, Volume 35, Issue 12, P2826-2836.E5. https://doi.org/10.1016/j.cub.2025.04.055
3. https://www.kyushu-u.ac.jp/en/researches/view/337