Homens mais velhos produzem espermatozoides com mais mutações patogênicas, alertam estudos

Enquanto mulheres perdem a capacidade reprodutiva com o avanço da idade devido ao fenômeno da menopausa (1), homens continuam produzindo gametas (espermatozoides) e mantendo o potencial reprodutivo mesmo em idades muito avançadas. Porém, dois estudos publicados na Nature (Ref.1-2) revelaram que a prevalência de mutações patogênicas nos espermatozoides aumenta de forma significativa com o avanço da idade: 3-5% dos espermatozoides de homens com mais de 50 anos de idade mostraram portar mutações que causam doenças. E essas mutações podem ser transmitidas para os filhos, aumentando o risco para cânceres e desordens genéticas raras. Seleção natural mostrou atuar favorecendo essas mutações durante a produção de espermatozoide, as quais fornecem vantagem competitiva às células produtoras de gametas ("expansões clonais").

"Essas mutações são uma espada de dois gumes: ajudam as células-tronco que produzem espermatozoides a sobreviver, mas também podem resultar em desordens devastadoras em crianças," disse em entrevista um dos autores desses estudos, o pesquisador biomédico Mikhail Moldovan (Ref.3).

"Nós esperávamos encontrar alguma evidência de seleção natural interferindo com a prevalência de mutações nos espermatozoides," comentou em entrevista outro autor, Dr. Matthew Neville (Ref.4). "O que nos surpreendeu foi o grande número de espermatozoides resultante desse processo carregando mutações ligadas a doenças sérias."

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Todas as células humanas acumulam mutações - caracterizadas por mudanças nas sequências de DNA - ao longo da vida, um fenômeno natural que está ligado ao processo de envelhecimento (2). Em tecidos proliferativos - onde novas células estão continuamente sendo produzidas -, mutações que fornecem vantagem seletiva podem promover a expansão de clones individuais em populações de células-tronco ou células progenitoras. Processos de seleção natural desse tipo têm sido extensivamente estudados em cânceres - onde células tumorais se proliferam sem controle -, mas podem também ocorrer em tecidos normais durante o avanço da idade, incluindo aqueles responsáveis pela produção de gametas.

Grupos de clones celulares favorecidos por seleção positiva podem superar rapidamente em número outras células. Mas ao contrário de mutações em células somáticas, constituintes de tecido conectivo, ossos e órgãos, mutações em gametas masculinos (espermatozoides) e gametas femininos (óvulos) podem ser transmitidas para a próxima geração (filhos).

Células-tronco espermatogônias dos testículos ocupam um nicho distinto relativo a outros tecidos somáticos. Entre as células replicativas, essas células-tronco possuem a menor taxa de mutação, a qual é ~5-20 vezes menor do que aquela observada em células somáticas do corpo humano. Esse traço é fundamental, já que diariamente a espermatogênese é responsável pela produção de 150 a 275 milhões de espermatozoides através de meiose (3). A alta taxa de replicação de DNA para a formação desse enorme número diário de gametas poderia resultar em muitos espermatozoides com sérios defeitos genéticos - com potencial de transmissão hereditária ou infertilidade - caso estivessem submetidos à mesma taxa de mutação observada em outros tecidos do corpo.

Porém, evidência de estudos prévios tem apontado que mutações favorecendo expansão clonal - proliferação de células geneticamente idênticas compartilhando as mesmas mutações - são adquiridas por células-tronco espermatogônias, resultando em populações celulares que se expandem ao longo de túbulos seminíferos do aparelho reprodutor masculino. Esse processo - mediado à princípio por seleção positiva (4) - aumenta a fração de clones mutantes que são detectáveis no esperma.

Um número das mutações de expansão clonal nos espermatozoides está ligado ao desenvolvimento de doenças severas e é sugerido que o processo pode aumentar em até 1000 vezes a prevalência esporádica dessas mutações nos filhos, independentemente da presença dessas doenças nos pais. Além disso, existem estudos que ligam o avanço da idade do pai na concepção com o aumento de prevalência para doenças genéticas raras ("efeito da idade paterna"), sugerindo que o avanço da idade torna certas mutações mais comuns nos espermatozoides produzidos pelos testículos (Ref.5).

De fato, há muito tempo é sabido que pais com idades mais avançadas possuem um maior risco de ter crianças com desordens genéticas. E, embora essa associação tenha historicamente focado na idade materna, um crescente corpo de evidências aponta que a idade paterna também é importante para o fenômeno. E, nessa linha, associações médicas têm recomendado que a idade máxima para doação de espermatozoides visando concepção assistida seja de 40 anos de idade, como um meio de reduzir o risco de anomalias genéticas em crianças.

Em um estudo mais recente, pesquisadores mostraram que um fenômeno similar ocorre em cães: maior idade paterna aumenta o número de mutações de novo - mutações inexistentes nos genomas paterno e materno - nos filhotes (Ref.6). O efeito materno também foi demonstrado em múltiplas linhagens caninas, mas em menor extensão do que o efeito paterno.

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Seleção Egoísta

Em um novo estudo publicados na Nature (Ref.1), pesquisadores usaram um método ultra-acurado de sequenciamento genético (NanoSeq) para analisar o esperma de 81 homens saudáveis no Reino Unido, com idades entre 24 e 75 anos. O método em questão possui uma taxa de erro analítico inferior a <5x10^(−9) por par de base de DNA.

Os resultados mostraram que ~2% dos espermatozoides dos homens entre 30 e 35 anos carregavam mutações patogênicas, mas com esse valor aumentando para 3-5% dos espermatozoides de homens na meia idade (43 a 58 anos) e mais velhos (59 a 74 anos de idade). Seleção positiva durante a espermatogênese mostrou estar associada com um aumento de risco de 2-3 vezes para mutações patogênicas. Nos participantes com ~70 anos de idade, 4,5% dos espermatozoides possuíam mutações patogênicas.

Isso pode explicar por que o avanço de idade paterna também aumenta de forma significativa o risco para doenças genéticas nos filhos.

O acúmulo de mutações patogênicas mostrou ser impulsionado não apenas pelo acúmulo constante de alterações aleatórias no DNA, mas também por uma forma sutil de seleção natural que atua nas células produtoras de espermatozoides nos testículos, conferindo a algumas mutações uma vantagem competitiva durante a produção de espermatozoides.

No total, os pesquisadores identificaram 40 genes sob significativa seleção positiva, nos quais certas alterações no DNA são favorecidas durante a produção de espermatozoides, incluindo muitos ligados a desordens graves de neurodesenvolvimento em crianças e ao risco hereditário de câncer (5). Embora 13 desses genes tenham sido associados, em estudos prévios ao processo de expansão clonal, o estudo mostrou que ele é muito mais disseminado do que previamente sugerido, afetando um amplo espectro de genes importantes para o crescimento e desenvolvimento celular.

Existe uma crença comum de que a baixa taxa de mutações nas células germinais significa que essas células estão bem protegidas. Mas a realidade mostrada no estudo é que a linhagem germinativa masculina é um ambiente dinâmico onde seleção natural pode favorecer mutações benéficas para os espermatozoides mas com potencial muito deletério para a próxima geração - um fenômeno apelidado de "seleção egoísta".

Embora a prevalência de espermatozoides portadores de mutações prejudiciais aumente com a idade, nem todas essas alterações levam à fertilização bem-sucedida ou a nascimentos vivos. Algumas podem prejudicar a fertilização, o desenvolvimento embrionário ou resultar em perda gestacional.

Fenômeno a Nível Populacional

Em um estudo complementar na Nature (Ref.2), cientistas da Escola Médica de Harvard e do Instituto Sanger investigaram o mesmo fenômeno de um ângulo diferente, observando mutações já transmitidas às crianças, em vez daquelas medidas diretamente nos espermatozoides.

Ao analisar o DNA de mais de 54 mil trios de pais e filhos e 800 mil indivíduos saudáveis, o time de pesquisa identificou mais de 30 genes nos quais as mutações conferem aos espermatozoides uma vantagem competitiva, incluindo, novamente, muitos ligados a desordens raras de desenvolvimento e câncer, e muitos que se sobrepõem ao conjunto de genes observados diretamente nos espermatozoides.

O pesquisadores mostraram que essas mutações podem aumentar as taxas de mutação na população de espermatozoides em cerca de 500 vezes, o que ajuda a explicar por que algumas doenças genéticas raras aparecem quando os pais não carregam as mutações no próprio DNA (mutações de novo).

O estudo também destacou como a seleção natural no processo de produção de espermatozoides pode ser observada diretamente no DNA de crianças, influenciando suas chances de herdar certos distúrbios genéticos. A seleção é positiva a nível de espermatogênese, ajudando os espermatozoides a se proliferarem, mas negativa a nível populacional (novas gerações).

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REFERÊNCIAS