Produção aumentada de lactato não é sinônimo de hipoxia nos músculos, reforça estudo

É comumente pensado e frequentemente descrito em livros acadêmicos que o lactato - ou popularmente e erroneamente referido como "ácido lático" - é um sinal de que o suprimento de oxigênio no corpo durante atividades físicas está depletado, forçando intensa fermentação lática para continuar suprindo ATP ("moeda" energética das células). Nesse caminho, alimentou-se também a ideia popular de que a produção e acúmulo de lactato representaria um fator limitante e deletério nos exercícios físicos. Porém, existem múltiplas evidências acumuladas na literatura acadêmica suportando que o lactato é um produto normal da atividade metabólica aeróbica requerida para alimentar energeticamente os músculos durante exercício físico sustentado. Não apenas isso: o lactato seria um substrato energético tão ou mais importante do que a glicose para vários órgãos e tecidos nos mamíferos, mesmo fora de um contexto de atividade físicas.

Agora, um estudo publicado na Nature Metabolism (Ref.1) trouxe evidência aparentemente conclusiva de que o lactato é produzido normalmente em humanos após simples ingestão de carboidratos, contrariando novamente a narrativa de que maior produção desse metabólito é um "sinal de depravação de oxigênio nos músculos".

Os resultados do estudo mostraram que existe uma rápida conversão de glicose em lactato, iniciada no intestino, e representando um modo do corpo lidar com uma súbita dose de carboidratos. Lactato, trabalhando com a insulina, estaria amenizando a inundação de glicose alimentar no sangue.

"Ao invés de uma grande inundação de glicose, nós temos uma inundação de lactato e de glicose após a refeição," disse em entrevista o Dr. George Brooks, professor de Biologia Integrativa na Universidade da Califórnia [UC], Berkeley, EUA, e autor principal do novo estudo (Ref.2). "E quanto mais glicose é convertida em lactato, melhor o corpo lida com a glicose. Lactato é um tampão de carboidrato."

E o mesmo seria válido durante exercícios intensos.

"É evidência mostrando que o lactato não deveria ser associado com metabolismo anaeróbico - esse o qual é um metabolismo oxigênio-limitado. É apenas uma resposta normal ao se consumir carboidratos ou ao exercício físico," disse em entrevista o pesquisador Robert Leija da UC Berkeley e coautor do estudo (Ref.2). "No exercício físico, lactato é utilizado como a fonte de combustível dominante. Por isso o nível de lactato no sangue aumenta à medida que a atividade física fica mais intensa. Não é que você está produzindo lactato como subproduto. Lactato está entrando na circulação sanguínea porque precisa ir aos tecidos em necessidade para que esses mantenham a performance fisiológica."

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LACTATO: PATINHO FEIO OU CISNE?

A capacidade de realizar exercício físico submáximo por um prolongado espaço de tempo está diretamente relacionada com a capacidade máxima de consumir oxigênio (O2 máx.), sendo este um índice do metabolismo oxidativo. Por explorar outros substratos energéticos, além da glicose na geração de ATP, o metabolismo oxidativo é utilizado preferencialmente para fornecer energia de forma satisfatória durante longos períodos de esforço físico.

Ao longo de décadas, muitos estudos têm investigado as limitações do metabolismo oxidativo, mas ainda existem vários pontos conflitantes, especialmente com respeito às causas do robusto aumento nas concentrações plasmáticas de lactato ocorrido a partir de determinada intensidade de esforço físico.

Livros contemporâneos de bioquímica e de fisiologia ainda trazem o conceito binário de que o metabolismo é ou "anaeróbico" (sem O2) ou "aeróbico" (com O2). Fluxo glicolítico a partir de glicose e glicogênio é tipicamente retratado nos livros acadêmicos como progredindo para piruvato e então para o ciclo do ácido tricarboxílico. No entanto, se oxigênio está alegadamente ausente, é afirmado que glicose progride para lactato - a tal da "fermentação lática".

Nesse sentido e voltando para o campo das atividades físicas humanas, é comumente alegado que um estado de hipoxia na musculatura esquelética, a partir de uma determinada intensidade de esforço físico submáximo, causa aumento da produção de lactato e consequentemente concentrações maiores de lactato, tanto na musculatura esquelética como no plasma.

Figura 1. A molécula de ácido lático (e sua base conjugada, lactato) é basicamente a metade da molécula de glicose, enquanto o ácido pirúvico (e sua base conjugada, piruvato) é mais oxidado. Lactato e piruvato fazem referência aos ânions dos ácidos correspondentes. Nas células e no sangue, NÃO temos ácido lático ou pirúvico e, sim, íons lactato ou piruvato. Todos os ácidos carboxílicos são produzidos no organismo na forma de sais. Nos mamíferos, a molécula de lactato está presente como dois estereoisômeros: L-lactato e D-lactato. O D-lactato é a forma predominante produzida durante glicólise.

Figura 2. Visão Clássica. Energia pode ser derivada de glicose através de dois processos: fermentação e respiração. Ambos começam com o catabolismo de glicose via glicólise em duas moléculas de piruvato, com associada produção de duas moléculas de ATP ("energia") e duas moléculas de NADH. Durante fermentação, NADH - gerado através da enzima GAPDH - é usado para reduzir piruvato em lactato através da enzima lactato deshidrogenase (LDH) sem consumo de oxigênio, este o qual é excretado, gerando pouco ATP (2 moléculas). Na respiração, os elétrons do NADH e o piruvato são encaminhados para a mitocôndria ("casa de energia" das células eucariotas) e o Ciclo de Krebs, produzindo muito ATP (aproximadamente 25 moléculas) em um processo que ocorre na presença de oxigênio e que gera dióxido de carbono (CO2) e água (H2O). CTE = Cadeia Transportadora de Elétrons.

Quando oxigênio (O2) não está disponível, a mitocôndria não mais consegue efetivamente clarear elétrons. Portanto, sob condições anaeróbicas, fermentação é a única opção metabólica. Mesmo quando oxigênio está disponível, produção de ATP via fosforilação oxidativa pode ser limitada pela taxa de consumo de oxigênio. Em condições de alta demanda energética, como em exercícios físicos intensos, fermentação fornece um caminho para acelerar a geração de energia. Quando o músculo é forçado a atravessar o limite aeróbico, como corridas de explosão e série até a falha de musculação, lactato é liberado em abundância como um resíduo metabólico. 

Lactato é, portanto, tradicionalmente retratado como um lixo celular ou uma simples consequência de um grande esforço metabólico, e sinalizando limitação da capacidade das células musculares de gerar energia para a continuidade do exercício físico.

Entretanto, muitos pontos dessa proposta metabólica têm sido há décadas contestados por diversos estudos. A hipoxia tecidual, base da "teoria" do déficit de O2, nunca foi comprovada em humanos, mas, ao contrário, existem diversas evidências de que ela não ocorre (Ref.3). Estudos experimentais apontam que não existe diferença significativa entre o O2 de indivíduos se exercitando em condições de hipoxia e hiperoxia. As concentrações plasmáticas de lactato também não parecem diferir significativamente entre essas condições. Aliás, na década de 1920 já havia observação de que tumores realizam glicólise aeróbica com produção de lactato mesmo na presença de oxigênio (Efeito Warburg).

Evidências acumuladas mostram que a produção de lactato não ocorre apenas em músculos com oferta limitada de oxigênio. A maioria das células de mamíferos analisadas em culturas produzem grande quantidade de lactato mesmo quando oxigênio é abundante (Ref.4). Por razões não muito bem esclarecidas, nossas células avidamente "fermentam" glicose, e a assimilação celular de glicose favorece também a "fermentação" desse carboidrato. Além disso, existe demonstração de oxidação mitocondrial de lactato e confirmação da presença da enzima LDH e  do transportador monocarboxilato (MCT) no proteoma mitocondrial (mLDH e mMCT) (Ref.5).

Uma proposta alternativa sugerida por Rabinowitz & Enerbäck (2020) defende que lactato serve como um combustível universal - e um tampão redox - enquanto a glicose seria um combustível específico. Lactato circula em níveis 20 vezes maiores no sangue do que piruvato. Em um cenário de excesso de produção de NADH nas células, piruvato seria reduzido para lactato e este excretado no sangue; já com deficiência de NADH [maior quantidade de NAD+], lactato circulante seria reaproveitado e oxidado para piruvato, fornecendo elétrons que regenerariam o NADH. Junto com piruvato em excesso excretado para o sangue, o lactato circulante seria crítico para controlar a razão NADH/NAD+, permitindo metabolização adequada de glicose no corpo (Fig.3).

Figura 3. (A) Lactato como resíduo (visão tradicional). Fluxo glicolítico da glicose para o piruvato gera NADH a partir de NAD através da enzima GAPDH. Elétrons do NADH podem ser transportados para a mitocôndria através da via malato-aspartato ou transportadores de glicerol fosfato, regenerando o NAD citosólico. Alternativamente, NADH pode ser usado para reduzir piruvato a lactato através da enzima LDH, e com lactato sendo secretado como resíduo. (B) Lactato como combustível. As reações são as mesmas, mas a direção do fluxo catalisado pelo LDH é revertida. Os elétrons do NADH extra resultante do processo são transportados para a mitocôndria. O consumo e descarte contínuo e variante de lactato controlaria o equilíbrio entre NADH e NAD+ na célula. GAP = gliceraldeído 3-fosfato. Ref.4

Seguindo uma linha similar de pensamento, um dos mais notáveis especialistas no campo de pesquisa sobre o metabolismo lático, Dr. George A. Brooks, defende que o lactato é o principal precursor gliconeogênico e carboidrato energético (oxidação) compartilhado a níveis de organismo e de tecidos, durante exercícios físicos e repouso. Lactato seria um intermediário metabólico entre glicólise e respiração mitocondrial, ao invés de um produto final. Lactato estaria sendo continuamente formado e liberado de tecidos, como músculo esquelético, pele e eritrócitos, e também serviria como uma fonte de energia em tecidos altamente oxidativos, como o coração, e como um precursor gliconeogênico (conversão em glicose) para o fígado e rins. Esse intenso trânsito de lactato (Lactate Shuttle) ocorreria em várias condições, com movimento através das membranas plasmáticas das células ocorrendo via transportador MCT. Altas taxas de saída e de entrada de lactato seriam observadas particularmente durante exercícios físicos.

Figura 4. Microscopia eletrônica de uma célula do miocárdio de um rato, mostrando uma mitocôndria. Produtos de reação da enzima mLDH observados estão primariamente localizados dentro das membranas internas da organela (C = crista). M, matriz. Essa enzima é responsável pela oxidação mitocondrial do lactato em piruvato. M = matriz; Ampliação = 93000x. Dentro das células, lactato pode ser trocado entre o citosol e mitocôndria e entre o citosol e peroxissomos. Ref.5

No coração, tecido esquelético vermelho, eritrócitos, rins e no cérebro, lactato seria uma fonte energética de preferência em relação à glicose, e a fonte de carbono preferencial para a mitocôndria (Ref.6). Células imunes e também cancerígenas de mamíferos usam o lactato como importante fonte energética de carbono (Ref.7). Evidências acumuladas também suportam o lactato como uma molécula sinalizadora em vários caminhos de regulação metabólica, como na inibição da lipólise e oxidação de ácidos graxos (Ref.8-9). Existe inclusive sugestão recente de que o lactato atua na regulação da função cerebral via mecanismos epigenéticos (Ref.10).

Figura 5. Oxidação do lactato em piruvato catalisada pela enzima LDH. Continuada oxidação do piruvato na mitocôndria resulta finalmente no CO2, cujo excesso é eliminado na respiração pulmonar.

Ainda mais interessante, um estudo de 2023 encontrou que o lactato parece atuar também como um mensageiro mitocondrial no sentido de estimular a cadeia transportadora de elétrons (CTE), e independentemente do seu metabolismo (Ref.11). Os autores do estudo mostraram que à medida que lactato extracelular é acumulado, esse composto também entra na matriz mitocondrial e estimula a atividade da CTE. Isso resulta no aumento da síntese mitocondrial de ATP, supressão da glicólise e aumento da utilização de piruvato e/ou substratos respiratórios alternativos. Esse processo permite que as células conservem glicose enquanto usam piruvato [derivado de lactato] como substrato preferencial para suportar a produção celular de ATP. Em outras palavras, o lactato estimula seu próprio uso como um substrato bioenergético preferencial na mitocôndria contanto que exista suficiente oxigênio disponível para suportar um aumento no transporte de elétrons no CTE.

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> Lactato é um crítico regulador para a habilidade da fosforilação oxidativa mitocondrial de suprimir a "fermentação" de glicose. Nesse processo, o maquinário celular energético começa a oxidar preferencialmente lactato. 

> Lactato serve como um importante nutriente energético para as células a partir da sua oxidação para piruvato, suportando o ciclo do ácido tricarboxílico mitocondrial como substrato primário na maior parte dos principais órgãos.

> Lactato é uma importante matéria-prima para a produção de glicogênio no corpo.

> Lactato - nas formas estereoisoméricas de D-lactato e/ou L-lactato - atua como sinalizador e regulador de funções celulares diversas, incluindo papel importante em uma variedade de doenças como câncer, inflamação e sepse.

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Portanto, é um mito a ideia de que o lactato apenas é produzido no corpo de mamíferos sob o cenário de metabolismo com escassez ou ausência de oxigênio (Ref.12). E, desde sua descoberta em 1780, lactato continua sendo comumente e erroneamente assumido de ser um resíduo metabólico sob condições hipóxicas com múltiplos efeitos deletérios. Aliás, o termo "fermentação" é errôneo para descrever o processo de glicólise (ex.: conversão de glicose ou glicogênio em lactato) nos tecidos de mamíferos. A fermentação aeróbica ou anaeróbica de microrganismos como leveduras e de bactérias em meios diversos (ex: cólon e feridas) é distinta do processo de produção lática de mamíferos.

Sob condições de jejum e de repouso, concentrações de lactato no sangue são normalmente inferiores a 1 nM, e podem aumentar para >20 nM durante intensos exercícios físicos em questão de minutos (!). No cenário do lactato como um crítico nutriente e regulador energético, especialistas têm inclusive sugerido o uso de ésteres e sais de lactato como suplemento para atletas no sentido de aumentar o fluxo de energia no corpo.

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(!) MITO: É comum as pessoas acusarem um "acúmulo de ácido lático" como causa da sensação de queimação, fatiga e dores musculares durante e após intensos treinos de musculação e outras atividades físicas. Primeiro, o termo correto é lactato - porque essa base não está na forma de ácido no corpo - e, segundo, acúmulo de lactato não inibe a habilidade dos músculos esqueléticos de contrair. Como mencionado, lactato é um combustível direto e indireto para os músculos. Lactato promove melhor performance muscular, não atrapalha. 

A principal fonte da acidose nos músculos durante intensos exercícios físicos é a grande produção de íons H+ (prótons) derivados da hidrólise de ATP (ATP → ADP + H+) acoplada com a glicólise ocorrendo além da capacidade mitocondrial de aproveitar prótons citosólicos e do sistema intracelular de tamponamento de pH (Ref.). Aliás, a produção concomitante de lactato (uma base fraca) facilita a remoção de prótons em excesso no músculo e atua retardando o desenvolvimento de acidose metabólica, ao agir como um tampão e ao transportar prótons. Lactato em excesso pode ainda atuar suprimindo a glicólise.

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LACTATO COMO TAMPÃO DE GLICOSE

Glicose em excesso é armazenada no fígado na forma de glicogênio. A musculatura esquelética e o fígado constituem os principais órgãos de armazenamento de glicogênio. Embora encontremos no fígado uma maior concentração desse composto (até 6%), as reservas são maiores, em termos absolutos, na musculatura esquelética.

Em oposição à conversão direta de glicose em glicogênio, a hipótese do Transporte Pós-Refeição do Lactato (PLS, na sigla em inglês para Postprandial Lactate Shuttle) propõe que a glicose alimentar - derivada do consumo de alimentos diversos - é metabolizada para lactato no intestino, e o lactato, por sua vez, é transferido para o fígado para ser armazenado como glicogênio. Essa hipótese tem sido suportada com experimentos conduzidos em ratos.

Para investigar experimentalmente essa hipótese no corpo humano, Brooks e outros pesquisadores da UC Berkeley recrutaram 15 jovens adultos saudáveis e fisicamente ativos - 8 mulheres e 7 homens. Como parte inicial do estudo experimental, os voluntários ficaram 12 horas sob jejum para esvaziar as reservas de carboidrato e glicogênio, forçando o corpo a gerar energia primariamente a partir da quebra de gorduras e ácidos graxos no sentido de sustentar funções corporais básicas.

Como próximo passo do experimento (pós-jejum), os voluntários ingeriram 75 gramas de glicose - a qual é rapidamente absorvida (alto índice glicêmico) - para estimular uma troca do metabolismo de ácido graxo para metabolismo de carboidrato. 

Os pacientes foram monitorados continuamente em relação aos níveis de lactato sanguíneo ao longo de um período de 2 horas seguindo a ingestão de glicose, e periodicamente a razão O2/CO2 era medida na expiração de ar ("bafo") no sentido de informar a proporção de ácidos graxos vs. carboidratos sendo queimados (Fig.2). Coleta de sangue arterial também foi conduzida, com objetivo de observar o que estava ocorrendo no intestino.

 

Figura 6. Uma voluntária sendo monitorada após ingerir uma grande dose de glicose, com contínua coleta de sangue e análise do ar expirado. O experimento foi conduzido em um laboratório da UC Berkeley. Ref.2

Em ordem de calcular a quantidade de lactato entrando na corrente sanguínea comparado com a glicose, os pesquisadores injetaram rastreadores de lactato e de glicose - lactato marcado com o isótopo carbono 13 e glicose marcada com um isótopo de hidrogênio (deutério) - no sangue dos voluntários 90 minutos antes da ingestão de glicose para trazer os níveis no sangue de lactato e de glicose marcados entre 1% e 2%. Com a diluição desses marcadores através da glicose alimentar subsequente, foi possível estabelecer as cinéticas do lactato e da glicose no sangue.

Os resultados do experimento mostraram que os voluntários começaram a converter a glicose alimentar em lactato antes mesmo desse carboidrato deixar o intestino. Níveis de lactato começaram a aumentar no sangue arterial em apenas 5 minutos após a refeição, enquanto glicose apenas começou a aparecer na corrente sanguínea 15 a 30 minutos pós-refeição. E incrementos secundários de lactato no sangue e sua taxa de aparecimento coincidiram com aqueles de glicose.  

Esses resultados combinados trazem forte evidência de suporte para a hipótese PLS (fases entérica e sistêmica) e desafia mais uma vez a antiquada ideia de que a produção de lactato no sangue é simples resultado de hipoxia nos músculos esqueléticos.

"O primeiro carboidrato após uma refeição de glicose entra no sangue como lactato porque é isso o que as células intestinais fazem e porque a maior parte da glicose é capturada pelo fígado antes de ser liberada no sangue para os músculos, onde glicose está indo para ser convertida em lactato," disse em entrevista Brooks (Ref.2). "Nós mostramos que o lactato é uma grande via de energia para a distribuição de carboidrato - fluxo de energia de carbono."

A rápida conversão de glicose para lactato, iniciada primeiro no intestino, é um modo para o corpo lidar com a súbita alta dose de carboidratos. Lactato, trabalhando junto com a insulina, estabiliza a emergência de glicose alimentar no sangue. E isso também ocorreria durante intensos exercícios físicos.

"Atletas estão produzindo e removendo lactato o  tempo todo, e quando eles chegam no ponto onde lactato não pode ser mais clareado - a maior parte via oxidação e conversão em glicose - continuidade do exercício físico não é mais possível por muito tempo," comentou Brooks (Ref.2). "Eu acho isso tão revolucionário. Mas é realmente confuso para as pessoas. O que era ruim agora é bom. Todos os livros estão errados."

Na conclusão do estudo, os autores realçaram:

"Ideias antiquadas de produção periférica de lactato causada por hipoxia em músculos periféricos precisam ser suplantadas, primeiro porque glicólise procede para lactato sob condições totalmente aeróbicas e, segundo, porque carboidratos são processados via transporte de lactato. Para refrasear, produção e sinalização de lactato não são eventos periféricos relacionados a exercícios físicos e glicólise anaeróbica no músculo esquelético, mas, sim, são processos centrais. Lactato é um dos principais veículos para a distribuição e metabolismo de carbono nos mamíferos, incluindo humanos."

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> O Dr. George A. Brooks tem conduzido estudos experimentais em humanos e outros animais por mais de 50 anos para investigar o papel do lactato no corpo. É um dos principais pesquisadores no mundo produzindo ampla evidência de que o lactato está longe de ser apenas um resíduo de "descarte e reciclagem" no corpo humano.

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REFERÊNCIAS

1. Brooks et al. (2024). Enteric and systemic postprandial lactate shuttle phases and dietary carbohydrate carbon flow in humans. Nature Metabolism 6, 670–677. https://doi.org/10.1038/s42255-024-00993-1
2. https://news.berkeley.edu/2024/05/14/far-from-toxic-lactate-rivals-glucose-as-body-s-major-fuel-after-a-carbohydrate-meal/
3. Benetti, M. (2000). Cinética de lactato em diferentes intensidades de exercícios e concentrações de oxigênio. Revista Brasileira de Medicina do Esporte, 6(2). https://doi.org/10.1590/S1517-86922000000200004
4. Rabinowitz & Enerbäck (2020). Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. Nature Metabolism, 2(7), 566–571. https://doi.org/10.1038/s42255-020-0243-4
5. Brooks et al. (2022). Tracing the lactate shuttle to the mitochondrial reticulum. Experimental & Molecular Medicine 54, 1332–1347. https://doi.org/10.1038/s12276-022-00802-3
6. Brooks et al. (2023). What the Lactate Shuttle Means for Sports Nutrition. Nutrients 15(9), 2178. https://doi.org/10.3390/nu15092178
7. Apostolova & Pearce (2022). Lactic acid and lactate: revisiting the physiological roles in the tumor microenvironment. Trends in Immunology, Volume 43, Issue 12, P969-977. https://doi.org/10.1016/j.it.2022.10.005
8. Emhoff & Messonnier (2023). Concepts of Lactate Metabolic Clearance Rate and Lactate Clamp for Metabolic Inquiry: A Mini-Review. Nutrients 15(14), 3213; https://doi.org/10.3390/nu15143213
9. Li et al. (2022). Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy volume 7, 305. https://doi.org/10.1038/s41392-022-01151-3
10. Li et al. (2023). Lactate and Lactylation in the Brain: Current Progress and Perspectives. Cellular and Molecular Neurobiology 43, 2541–2555. https://doi.org/10.1007/s10571-023-01335-7
11. Cai et al. (2023). Lactate activates the mitochondrial electron transport chain independently of its metabolism. Molecular Cell, 83, 3904–3920. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.09.034
12. https://www.bostonsportsmed.com/2013/08/the-lactic-acid-myth/
13. Brooks et al. (2021). Lactate in contemporary biology: a phoenix risen. The Journal of Physiology. https://doi.org/10.1113/JP280955
14. Robergs et al. (2004). Biochemistry of exercise-induced metabolic acidosis. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, Volume 287, Issue 3, Pages R502-R516. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00114.2004