Remoção rotineira do timo em adultos parece aumentar de forma robusta o risco de morte e de cânceres
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| Figura 1. Ilustração esquemática de estruturas dentro da cavidade torácica. O timo (*) possui dois chifres, o coração está atrás, e os pulmões estão nos lados. Ref.1 |
O timo é uma pequena glândula cuja função primária é amadurecer e liberar linfócitos-T, células de crucial importância na resposta imunitária do organismo. Porém, a partir da puberdade, essa glândula involui e passa a ser substituída em grande extensão por tecido adiposo. Nesse último ponto, o timo é frequentemente considerado disfuncional em adultos e, rotineiramente, é removido durante cirurgias cardíacas para mais fácil acesso ao coração e principais vasos sanguíneos. Agora, um estudo publicado no periódico The New England Journal of Medicine (Ref.2) trouxe forte evidência de que o timo é muito importante para a saúde geral dos adultos, incluindo papel relevante na prevenção de cânceres e, talvez, doenças autoimunes.
"Ao estudar pessoas que tiveram o timo removido, nós descobrimos que essa glândula é absolutamente necessária para a saúde. Se ela não está lá, o risco de morte e o risco de câncer são, pelo menos, dobrados," disse em entrevista um dos autores do estudo, Dr. David T. Scadden, diretor do Centro para Medicina Regenerativa do Hospital Geral de Massachusetts e codiretor do Instituto de Células-Tronco de Harvard (Ref.3). "Isso indica que as consequências da remoção do timo deveria ser cuidadosamente considerada quando a timectomia é contemplada."
O timo está situado no tórax, no mediastino superior, em frente à traqueia, anteriormente aos grandes vasos que emergem do coração. Consiste em dois lobos que surgem no embrião como primórdios separados de cada lado da linha média, mas que mais tarde se tornam intimamente ligados por tecido conjuntivo. Essa glândula é crítica para o desenvolvimento do sistema imune. Bebês que são submetidos ao procedimento de timectomia (remoção cirúrgica do timo) exibem contagem reduzida de células-T que não retornam aos níveis normais, mesmo após vários anos de acompanhamento, e também prejuízos em respostas imunes a vacinas durante a infância. Crianças com defeitos cardíacos congênitos que são submetidas a timectomia durante a cirurgia exibem redução na contagem de novas células-T que persiste até o início da fase adulta.
A questão sobre se o timo é crítico para a saúde de adultos não é totalmente esclarecida, particularmente considerando que o timo naturalmente involui com o avanço da idade. A atrofia do timo começa na infância e é notavelmente acelerada na puberdade, e isso resulta em um exponencial declínio na geração de novas células-T. Com o declínio da produção central de células-T, o corpo mantém o número dessas células imunes através da proliferação clonal periférica de populações de células-T que possuem um repertório de receptores de células-T (TCR) cada vez mais limitado como resultado de uma estimulação de longo prazo de apenas uma fração de TCRs. A contração do repertório TCR associada ao avanço da idade pode dificultar a vigilância imune, aumentar o risco de infecções e de cânceres, e pode ser um fator de risco no desenvolvimento de doença autoimune.
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| Figura 2. Timo normal de um bebê de 2 meses de idade. O timo recebe suprimento sanguíneo da artéria torácica interna e da artéria tireoide superior. Os linfócitos tímicos (timócitos) representam aproximadamente 90% da massa total do timo durante seu desenvolvimento. A massa do timo varia com a idade. Em condições normais, o timo possui aproximadamente 10-15 g; na puberdade, 30-40 g (pico de massa); nos adultos, após involuções, a massa é de aproximadamente 10 g, e o aspecto da glândula se torna similar àquele do tecido adiposo (!). Ref.1 |
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> Além de armazenar e liberar células imunes, o timo também é conhecido de produzir alguns hormônios e peptídeos, mais notavelmente o fator humoral tímico (THF), timulina, timopoietina e timosinas, os quais possuem propriedades imunes. Ref.1
(!) Para a foto de um timo removido de um indivíduo adulto, acesse aqui.
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Estudos prévios têm mostrado que, apesar do timo continuar gerando novas células-T até a fase adulta, atividade tímica diminui gradualmente com a idade, mas é incerto se essa atividade reduzida torna essa glândula pouco relevante para o organismo como um todo. Nesse sentido, o novo estudo buscou avaliar o risco de morte, cânceres e doenças autoimunes em 1146 adultos que tiveram o timo removido [timectomia] durante cirurgia, comparando esse grupo com um grupo de controle incluindo também 1146 participantes demograficamente equivalentes que foram submetidos a cirurgias cardiotorácicas similares mas sem timectomia. Os autores do estudo também mediram a produção de células-T e níveis sanguíneos de moléculas imune-relacionadas em um subgrupo de pacientes.
Cinco anos após a cirurgia, 8,1% dos pacientes que tiveram uma timectomia morreram comparado com 2,8% daqueles que não tiveram o timo removido, correspondendo a um risco 2,9 vezes maior de morte associado à timectomia. Também, durante o mesmo período, 7,4% dos pacientes no grupo submetido a timectomia desenvolveram câncer comparado com 3,7% dos pacientes no grupo de controle, correspondendo a um risco 2 vezes maior de doença cancerígena associado à timectomia.
Em uma análise adicional envolvendo todos os pacientes no grupo de timectomia com mais de 5 anos de acompanhamento, a taxa geral de mortalidade foi maior no grupo de timectomia do que na população geral dos EUA (9,0% vs. 5,2%), assim como mortalidade devido ao câncer (2,3% vs. 1,5%).
Apesar do estudo não encontrar diferença significativa no risco de doença autoimune entre os grupos de análise, os pesquisadores observaram uma diferença quando pacientes que tiveram infecção, câncer ou doença autoimune antes do procedimento cirúrgico eram removidos da análise. Após excluir esses indivíduos, 12,3% dos pacientes no grupo de timectomia desenvolveram doença autoimune comparado com 7,9% no grupo de controle - um risco 1,5 vezes maior (1). Isso pode ser explicado pelo fato de indivíduos submetidos à timectomia mostraram ter também repertórios TCR mais oligoclonais e menos diversos.
Além disso, no subgrupo de pacientes nos quais a produção de células-T e moléculas imune-relacionadas foram medidas (22 no grupo da timectomia e 19 no grupo de controle, com uma média de acompanhamento de 14,2 anos pós-operatório), aqueles submetidos a timectomia tiveram consistentemente menor produção de novas células-T (linfócitos CD4+ e CD8+) do que no grupo de controle e maiores níveis de moléculas pró-inflamatórias (citocinas) no sangue.
Somados, os achados suportam um papel do timo na produção de novas células-T na fase adulta e na manutenção da saúde em adultos. A disrupção da homeostase causada pela timectomia parece ser suficiente para afetar de forma adversa quadros diversos de saúde, argumentando fortemente que o timo adulto permanece funcionalmente importante.
Como o estudo é retrospectivo e observacional, estabelecimento de relação causal não é possível. Porém, segundo os autores do estudo e outros especialistas (Ref.4), a evidência fornecida corrobora suspeitas prévias na comunidade médica e fortemente sugere que, quando possível, preservação do timo durante procedimentos cirúrgicos precisa ser uma prioridade clínica (2).
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ATUALIZAÇÕES
(1) Em um estudo publicado na Nature (Ref.5), pesquisadores descreveram um novo tipo de célula nesse órgão chamada de "células M tímicas", espalhadas na região medular do timo. Uma das funções do timo é assegurar que linfócitos não ataquem acidentalmente os tecidos do próprio corpo; as células M parecem ajudar nesse processo.
(2) Pesquisadores do Instituto Francis Crick, Reino Unido, reportaram pela primeira vez a presença de células-tronco auto-renovadoras no timo, as quais dão origem às células epiteliais tímicas instruindo timócitos a se tornaram células-T. Essa é outra evidência que o time possui um papel regenerativo e importante além da infância que pode ser explorado para fortalecer o sistema imune. O achado foi reportado no periódico Developmental Cell (Ref.6), onde foram descritos nichos de células-tronco (áreas com agrupamento dessas células) em duas localizações no timo: abaixo da cápsula do órgão (camada externa) e ao redor dos vasos sanguíneos na medula (parte central). As células-tronco tímicas contribuem para o ambiente ao produzir proteínas da matriz extracelular, as quais funcionam como auto-sistema de suporte. Além disso, os pesquisadores mostraram que todas as células complexas no epitélio do timo podem ser produzidas a partir de uma única célula-tronco, realçando um notável potencial regenerativo do órgão até o momento desconhecido.
REFERÊNCIAS
- Kalhor & Moran (2019). The Thymus: Practical Anatomy and Histology. Mediastinal Pathology, 1–12. https://doi.org/10.1007/978-3-319-98980-8_1
- Kooshesh et al. (2023). Health Consequences of Thymus Removal in Adults. The New England Journal of Medicine, 389:406-417. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2302892
- https://www.massgeneral.org/research
- https://www.science.org/content/article/doctors-have-long-considered-thymus-expendable-could-removing-it-be-fatal
- Givony et al. (2023). Thymic mimetic cells function beyond self-tolerance. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06512-8
- Ragazzini et al. (2023). Defining the identity and the niches of epithelial stem cells with highly pleiotropic multilineage potency in the human thymus. Developmental Cell. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.08.017
Reviewed by Saber Atualizado
on
agosto 03, 2023
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