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Pela primeira vez, CRISPR-Cas9 injetado no sangue trata uma doença genética

 
O CRISPR-Cas9 é uma poderosa ferramenta de edição genética que se tornou extremamente popular nas últimas décadas para aplicações em vários campo da Biologia, desde análises genéticas até tratamento de doenças. Porém, nesse último caso, o uso terapêutico do CRISPR-Cas9 ainda é limitado pela dificuldade de orientar suas 'tesouras' dentro do organismo do paciente para corrigir com precisão, segurança e especificidade genes defeituosos responsáveis por patologias diversas. Agora, em um estudo publicado no periódico The New England of Medicine (1), pesquisadores conseguiram administrar um medicamento CRISPR-Cas9-baseado (NTLA-2001) diretamente na circulação sanguínea de pessoa nascidas com uma letal doença genética (amiloidose transtirretina) que causa sérios danos nervosos e cardíacos. Os resultados mostraram dramáticas reduções na produção hepática da proteína tóxica responsável pela manifestação da doença, e em um dos participantes essa produção foi quase eliminada.


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A amiloidose transtirretina, também chamada de amiloidose ATTR, é uma doença progressiva e fatal caracterizada pelo acúmulo nos tecidos de fibrilas compostas de proteína transtirretina desenovelada (TTR). A amiloidese ATTR pode ser adquirida, e essa forma é cada vez mais reconhecida como causa de falha cardíaca e de cardiomiopatia. Em casos mais raros, a amiloidose ATTR é hereditária (hATTR), e pode ser engatilhada por mais de 100 diferentes mutações patogênicas no gene TTR. A forma hereditária - caracterizada por um padrão de dominância atuossômica - é pensada de estar presente em aproximadamente 50 mil pessoas ao redor do mundo e possui o fenótipo clínico dominado por polineuropatia ou cardiomiopatia amiloide, com a maioria dos pacientes tendo uma combinação de ambas. 


Após a manifestação dos sintomas, a amiloidose ATTR é progressiva, culminando em morte dentro de uma média de 2 a 6 anos após o diagnóstico em pacientes com cardiomiopatia amiloide e de 4 a 17 anos após manifestação sintomática em pacientes com polineuropatia amiloide na ausência de cardiomiopatia.


Estratégias terapêuticas atualmente empregadas para a amiloidose ATTR são farmacológicas e visam reduzir a contínua formação amiloide através de estabilização da forma tetramérica da proteína TTR (via diflunisal ou tafamidis) ou através de inibição da síntese da proteína TTR (via inotersen ou partisiran) através da degradação do RNA mensageiro (mRNA) responsável por carregar as instruções do TTR. Apesar desses tratamentos produzirem alívio dos sintomas, melhora funcional e aumento da sobrevivência dos pacientes, eles são limitados, precisam ser mantidos a longo prazo e estão associados com sérios efeitos colaterais, além de não impedirem progressão da doença.


Uma potencial alternativa terapêutica seria o silenciamento do gene TTR, impedindo a produção de mRNA e da proteína mutante associados. Isso pode ser feito via CRISPR-Cas9 (!). Como uma doença monogenética (causada apenas por um gene), a amiloidose ATTR representa um alvo ideal para a aplicação desse editor genético in vivo. O gene TTR possui apenas limitada e específica função no transporte de tiroxina e de vitamina A, significando que seu silenciamento possui apenas limitados efeitos fisiológicos. Além disso, a proteína TTR circulante é produzida quase inteiramente (>99%) no fígado, órgão para o qual sistemas bem estabelecidos de entrega - como nanopartículas lipídicas - estão disponíveis.


(!) Para mais informações sobre esse editor genético, acesse: CRISPR-Cas9: O poder da edição genética!


Nesse sentido, o NTLA-2001 representa uma terapia de edição genética CRISPR-Cas9-baseada, administrada por infusão intravenosa e visando editar o gene TTR expresso em hepatócitos (células constituintes do fígado). O objetivo é reduzir dramaticamente a produção da proteína TTR mutante após uma única administração. Em modelos in vivo (ratos, no caso) e primatas não-humanos (macacos da espécie Macaca fascicularis), doses únicas do NTLA-2001 têm resultado em reduções duráveis de 95% ou mais da proteína TTR circulando no soro sanguíneo desses animais.



O NTLA-2001 consiste de uma nanopartícula lipídica proprietária (LNP) como sistema de entrega com tropismo hepático, carregando um único RNA guia (sgRNA) que visa o gene TTR humano e uma sequência mRNA humano-códon-otimizada da proteína Cas9 da bactéria Streptococcus pyogenes. LNPs têm sido previamente usadas in vivo para a entrega de uma variedade de pequenos RNAs terapêuticos (ex.: mRNA) com grande precisão para o fígado. Considerando a quase exclusividade hepática da síntese de TTR, o NTLA-2001 pode maximizar sua eficácia enquanto minimizando efeitos tóxicos sistêmicos. O gene modificado pode persistir por muito tempo no fígado, ao passá-lo adiante nas duplicações celulares, sem necessidade de outras doses do NTLA-2001.


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No novo estudo, os pesquisadores avaliaram os efeitos farmacodinâmicos e a segurança do NTLA-2001 em 6 pacientes com amiloidose ATTR hereditária associada a polineuropatia, três em cada um dos grupos de doses administradas (0,1 mg/kg e 0,3 mg/kg), em um teste clínico de Fase 1 em andamento. Os participantes englobaram 4 homens e 2 mulheres.


Durante os primeiros 28 dias após a infusão nos pacientes, os pesquisadores observaram poucos eventos adversos, estes os quais mostraram-se leves em termos de gravidade. Efeitos farmacodinâmicos dose-dependentes foram observados. Após 28 dias, a redução média na concentração da proteína TTR circulante foi de 52% (47 a 56%) no grupo que recebeu uma dose de 0,1 mg/kg e de 87% (80 a 96%) no grupo que recebeu uma dose de 0,3 mg/kg. Isso sugere que doses ainda maiores podem ser seguras e capazes de potencialmente reduzir a praticamente zero a proteína TTR mutante circulante.


Apesar do número limitado de participantes, os resultados preliminares do estudo são mais do que animadores, dando nova esperança para pessoas que carregam essa doença e abrindo um promissor caminho para o uso de CRISPR-Cas9 e de outros sistemas de edição genética para o tratamento de doenças genéticas diversas afetando o fígado (precisando apenas mudar o RNA guia). Além disso, podem abrir caminho para a introdução segura de genes no fígado visando a produção de enzimas necessárias para tratar problemas em outros lugares do corpo.


(1) Publicação do estudo: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454


(2) Referência adicional: Science Magazine

Pela primeira vez, CRISPR-Cas9 injetado no sangue trata uma doença genética Pela primeira vez, CRISPR-Cas9 injetado no sangue trata uma doença genética Reviewed by Saber Atualizado on junho 28, 2021 Rating: 5

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