Mutações no novo coronavírus estão alterando sua patogenicidade, sugere estudo

Em meio à pandemia do novo coronavírus (SARS-CoV-2), já são mais de 2,4 milhões de casos confirmados e mais de 166 mil mortes ao redor do mundo. E considerando que boa parte dos infectados são assintomáticos - especialmente entre crianças e adolescentes - e que a aplicação de testes é ainda muito limitada em vários países, o número real de casos pode ser muitas vezes maior. E em meio a essa massiva disseminação do vírus, inúmeras mutações estão, naturalmente, emergindo e se acumulando no genoma viral. Agora, em um estudo preprint (ainda não revisado por pares) publicado no periódico medRxiv (1), pesquisadores forneceram evidência direta que o SARS-CoV-2 adquiriu mutações capazes de mudar substancialmente sua patogenicidade já no início da pandemia.

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O SARS-CoV-2 é o sétimo membro de beta-coronavírus envelopados de RNA (subgênero Sarbecovirus) e um dos três - junto com o SARS-CoV e o MERS-CoV - que pode levar a doenças de grave progressão, no caso, a COVID-19, especialmente para os grupos de risco (idosos e indivíduos com comorbidades prévias, como hipertensão e diabetes). Mostrando-se muito contagioso, evidências mais recentes indicam que seu R0 médio (número de pessoas que tendem a ser infectadas a partir de uma pessoa infectada) pode estar próximo de 6. Devido ao modo de replicação do vírus, muitos erros na síntese das fitas de RNA durante a produção de novas partículas virais dentro das células hospedeiras acabam ocorrendo, resultando em mutações. Quanto mais o vírus se dissemina e se replica dentro dos hospedeiros, mais mutações - neutras, adaptativas ou deletérias - são acumuladas a nível populacional. Através de mecanismos evolutivos, essas mutações acabam levando à diversificação de várias linhagens virais (2).

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(2) De fato, um estudo publicado recentemente na PNAS mostrou que já existem pelo menos três tipos do SARS-CoV-2 em circulação. Para mais informações, acesse: Estudo mostra que já existem três tipos do novo coronavírus circulando no mundo

A glicoproteína S da transmembrana age como mediadora para a entrada do SARS-CoV-2 dentro da célula hospedeira, e inclui dois domínios: S1 para a interação com o receptor da célula hospedeira e S2 para a fusão das membranas viral e celular, respectivamente. Tanto o SARS-CoV-2 quanto o SARS-CoV usam a enzima angiotensina convertase 2 (ACE2) para entrar nas células. Em humanos, o ACE2 é expresso nas células endoteliais de artérias e veias, músculo liso arterial, epitélio do trato respiratório, epitélio do intestino delgado, epitélio do trato respiratório, e em células imunes. Em um pulmão adulto normal, o ACE2 é expresso primariamente nas células alveolares epiteliais do tipo II, as quais podem servir como um reservatório viral.

O domínio de ligação do receptor (RBD) na proteína S é a parte genômica mais variável no grupo dos betacoronavírus e alguns locais da proteína SA podem ser sujeitas a seleção positiva (processo evolutivo adaptativo). Apesar da abundante variabilidade genética do SARS-CoV-2 - com inúmeras variantes nucleotídicas únicas já identificadas - ainda é incerto se as mutações acumuladas até o momento tiveram algum impacto funcional da patogenicidade desse vírus. Rastrear essas possíveis mudanças fenotípicas é muito importante para o desenvolvimento de vacinas e de novos medicamentos e também para a preparação para a próxima fase da pandemia.

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Para tentar esclarecer melhor essa questão, pesquisadores Chineses isolaram 11 genomas virais - associados a partículas virais viáveis - de pacientes admitidos em hospitais afiliados à Universidade de Zhejiang, em Hangzhou, China, situada a 757 km à leste de Wuhan. Através da plataforma Novaseq 6000, os pesquisadores realizaram um sequenciamento super-profundo das 11 amostras, identificando 1-5 mutações nas sequências entre os genomas isolados. Diferentes populações virais misturadas (representando quasi-espécies) também foram observadas. No total, foram identificadas 31 mutações, com 19 delas sendo novas. Como os genomas foram extraídos em janeiro e fevereiro, e próximos do epicentro inicial da pandemia, e considerando tal proporção de novas mutações, é provável que a diversidade genotípica do SARS-CoV-2 está sendo amplamente subestimada no atual momento, segundo os pesquisadores.

Duas das mutações encontradas - T22303G e A22301C - resultaram na mesma mutação S247R na proteína S, alterando uma estrutura em uma região não-especificada da subunidade S1, e próxima do domínio N-terminal que se liga ao ACE2.

Após a identificação das mutações, os pesquisadores infectaram células Vero-E6 com cada uma das populações virais isoladas, quantificando a carga viral a intervalos de 1, 2, 4, 8, 24 e 48 horas após a infecção e seus efeitos citopáticos virais (CPE) 48 e 72 horas após a infecção. Apesar da linhagem celular Vero-E6 não ser derivada de humanos, a proteína ACE2 das células Vero-E6 são altamente similares àquelas da nossa espécie e mostraram-se suscetíveis à infecção pelo SARS-CoV-2.

Os resultados obtidos dos testes in vitro mostraram que as mutações podem, de fato, ter um impacto direto na carga viral e no CPE quando infectando células Vero-E6, em um grau de diferença que alcançou 270 vezes entre as extremidades.

O achado sugere que as mutações no SARS-CoV-2 identificadas no estudo e possivelmente nos genomas virais isolados de pacientes ao redor do mundo podem impactar substancialmente a patogenicidade desse coronavírus. Esse pode ser um fator que talvez explique parte das diferenças nas taxas de mortalidade sendo observadas a nível global ou em diferentes progressões da doença. Além disso, o achado também serve de alerta para os cientistas que estão desenvolvendo vacinas e medicamentos para tratar a COVID-19. Não levar em conta a alta taxa de mutações no SARS-CoV-2 pode mudar substancialmente a efetividade de estratégias terapêuticas e preventivas antes consideradas muito promissoras.

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Por fim, os autores também fizeram outra descoberta durante o estudo. Antes era considerado que isolados virais viáveis não poderiam ser obtidos de amostras de fezes de pacientes com COVID-19, mas três dos isolados virais extraídos no estudo foram de amostras de fezes, indicando que o SARS-CoV-2 é capaz de se replicar em amostras fecais (um dos alvos do vírus é o intestino).


(1) Publicação do estudo: medRxiv