Ganhadores do Nobel de Medicina foram biólogos que decodificaram como as células sentem o oxigênio

Anunciado hoje, um trio de pesquisadores ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina ao descrever como as células sentem e respondem às mudanças nos níveis de oxigênio ao desligar e ligar genes específicos (via mecanismos epigenéticos) (1). Esse avanço foi crucial para o entendimento de doenças como câncer e anemia.

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(1) Para saber mais sobre o assunto, leitura recomendada: Epigenética, Plasticidade Fenotípica e Evolução Biológica

Os três cientistas são pesquisadores especializados em câncer: William Kaelin, do Instituto de Câncer Dana-Farber, em Boston, Massachusetts; o médico-cientista Peter Ratcliffe, da Universidade de Oxford, Reino Unido, e do Instituto Francis Crick, em Londres, e o geneticista Gregg Semenz, da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, Maryland. O mesmo time também ganhou, em 2016, o Prêmio de Pesquisa Médica Básica Albert Lasker.

O robusto trabalho desses pesquisadores auxiliou no entendimento de como o corpo se adapta a baixos níveis de oxigênio, ao ativar mecanismos epigenéticos de plasticidade fenotípica, como o aumento na síntese de hemácias (células vermelhas do sangue que transportam a molécula de oxigênio) e o crescimento de novos vasos sanguíneos.

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Os tecidos do corpo podem ficar privados de oxigênio durante os exercícios físicos (disparando a respiração anaeróbica nas células musculares) ou quando o fluxo de sangue é interrompido, como durante um derrame. A habilidade das células de sentir o oxigênio molecular também é crucial para o crescimento adequado de um feto em desenvolvimento e da placenta, e importante também para o crescimento de tumores, já que a massa tumoral de rápido crescimento e acúmulo celular pode depletar o oxigênio no seu interior.

Em trabalho conduzido na década de 1990, os cientistas descobriram os processos moleculares que as células atravessam em ordem de responder aos níveis variantes de oxigênio no corpo. Eles encontraram que a base central para tais processos é dependente de proteínas chamadas de HIF e VHL.

Nesse sentido, os pesquisadores Semenza e Ratcliffe estudaram a regulação de um hormônio chamado de eritropoietina (EPO), o qual é crucial para estimular a produção de hemácias em resposta aos baixos níveis de oxigênio. Semenza e seu time identificaram um par de genes que codificam as duas proteínas que formam um complexo proteico chamado de fator de hipoxia-induzível (HIF), o qual trabalha em conjunto para ligar certos genes e fomentar a produção de eritropoietina quando o oxigênio molecular está escasso.

Enquanto isso, Kaelin realizou trabalhos mostrando que um gene chamado de VHL também parecia estar envolvido em como as células respondem aos níveis de oxigênio molecular, através do estudo de uma síndrome genética chamada Doença de von Hippel-Lindau. Famílias afetadas pela síndrome carregam mutações no gene em questão e a condição aumenta o risco para certos cânceres. Nesse caminho, Ratcliffe e seu time descobriram mais tarde que a proteína expressa pelo VHL interage com um dos componentes do HIF, desligando respostas às condições de baixos níveis de oxigênio molecular ao marcar o componente HIF para destruição assim que ocorre um aumento nos níveis de oxigênio.

E, em 2001, times de pesquisa liderados por Kaelin e Ratcliffe mostraram que, como parte desse processo, uma modificação química na proteína VHL, chamada hidroxilação de prolila, permite que as células respondam aos níveis de oxigênio molecular em circulação com incrível rapidez. Quando oxigênio está presente, a forma modificada do VHL pode se ligar ao HIF, o que leva à sua degradação. Mas essa modificação mostrou ser bloqueada quando as células estão em estado de escassez de oxigênio, o gatilho necessário para disparar a atividade do HIF. Como resultado, as células podem reagir a baixos níveis de oxigênio molecular ao simplesmente bloquear a degradação do HIF.

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Essas descobertas levaram ao desenvolvimento de medicamentos que têm como alvo os processos de sensibilidade ao oxigênio molecular, incluindo nos casos de cânceres. Medicamentos que previnem o VHL de se ligar ao HIF e causar sua degradação, chamados de inibidores da hidroxilase de prolila, também estão sendo investigados como tratamentos para quadros de anemia e de falhas renais. O primeiro dessa classe de medicamentos foi aprovado na China em 2018.

O trabalho do trio de pesquisadores é impecável, possuindo alto rigor científico e alta reprodutibilidade, e levando a importantes avanços na medicina. Porém, como lembram os pesquisadores laureados com o Nobel, esses avanços não ocorreram com um único trabalho, e, sim, com uma série de achados ao longo das décadas que permitiram a construção de eficientes intervenções terapêuticas quando combinados.

Nesse sentido, em um artigo de 2017 na Nature, Kaelin ofereceu um importante conselho para os acadêmicos que realizam revisão de artigos para serem publicados em periódicos científicos: "A principal questão quando se revisa um artigo científico deveria ser se as conclusões estão provavelmente corretas, não se elas seriam importantes se fossem verdade. Reais avanços são construídos com tijolos, não com palha."


> Referência: Nature (Blog)