Mais evidências: Uso recreativo de maconha ligado a danos fetais e a doenças mentais

 
À medida que a legalização do uso recreativo da maconha (droga derivada de plantas do gênero Cannabis) avança ao redor do mundo, várias pessoas erroneamente acreditam que o uso dessa droga não está associado com riscos à saúde. Parte desse errôneo pensamento se deve à confusão entre uso recreativo e uso medicinal da Cannabis, formas bem distintas de consumo, onde a última possui contraindicações, níveis controlados de canabinoides, visa doenças específicas e não ocorre via fumo (combustão de matéria orgânica). Nesse cenário, a maconha tem sido uma das drogas recreativas de abuso mais consumidas durante a gravidez, e evidências acumuladas fortemente sugerem efeitos deletérios desse consumo ao feto em desenvolvimento. Outra preocupação nesse sentido é o aumento ao longo dos anos da concentração de Δ9-tetraidrocanabinol (THC, canabinoide psicoativo da Cannabis) na maconha sendo comercializada.

Três recentes estudos reforçaram o alerta relativo ao uso recreativo da maconha, corroborando evidências prévias. Campanhas públicas de conscientização precisam fortemente adereçar essa questão.

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GRAVIDEZ E MACONHA

Muitos transtornos de desenvolvimento são pensados de emergir da interação entre genética e fatores de risco ambiental. Fatores ambientais podem ser especialmente deletérios durante o desenvolvimento fetal. O THC - principal composto psicoativo da maconha - atravessa a placenta, a barreira sangue-cérebro, é altamente lipofílico (afinidade com gordura, podendo ser acumulado nos tecidos adiposos do corpo materno e fetal), e ainda não é bem esclarecido os efeitos da interação entre esse canabinoide e o feto, mas evidências acumuladas preocupam (!). 

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Agora, em um estudo publicado no periódico PNAS (Ref.1), pesquisadores encontraram que o uso de maconha na gravidez impacta a placenta e pode predispor as crianças no futuro a um maior nível de estresse e de ansiedade. Para essa conclusão, os pesquisadores examinaram a expressão placentária de genes e o comportamento e psicologia de crianças no início da infância em uma análise de longo prazo englobando 322 pares de mãe-criança. Quando as crianças estavam com aproximadamente 6 anos de idade, níveis de hormônio foram medidos através de amostras de cabelo, registros por eletrocardiograma foram usados para medir a função cardíaca durante uma condição estresse-indutora, e funções comportamentais e emocionais foram avaliadas com base em questionários aplicados aos pais.

As crianças de mães que usaram maconha durante a gravidez mostraram maior nível de ansiedade, agressão, hiperatividade e níveis do hormônio cortisol (ligado ao estresse), comparado com crianças de mães que não usaram maconha. O uso materno de maconha também estava associado com uma redução em componentes de alta-frequência da taxa cardíaca de variabilidade - a mudança no intervalo de tempo entre batidas do coração -, algo que normalmente reflete em um aumento na sensibilidade ao estresse. 

Além disso, sequenciamento de RNA do tecido placentário coletado no momento do nascimento em um subconjunto de participantes revelou que o uso de maconha estava associado com uma menor expressão de genes envolvidos no funcionamento do sistema imune, incluindo interferon I, neutrófilos e caminhos citocina-sinalizadores. Vários desses genes estão organizados em redes de co-expressão correlacionadas com ansiedade e hiperatividade nas crianças. Portanto, a interferência de componentes da maconha com o sistema imune na placenta pode mediar os potenciais efeitos deletérios observados no estudo.

Já em um segundo estudo publicado no periódico Development (Ref.2), pesquisadores mostraram que a exposição de ratos grávidas ao THC causa defeitos fetais em indivíduos geneticamente suscetíveis.

O caminho de sinalização Hedgehog (HH) regula inúmeros processos de desenvolvimento, e inibição desse caminho está associado com defeitos fetais, incluindo holoprosencefalia (malformação cerebral resultante da clivagem incompleta do prosencéfalo durante o desenvolvimento fetal que afeta 1 em cada 250 humanos). Canabinoides são inibidores do caminho HH, mas pouco é conhecido dos seus efeitos nos processos HH-dependentes nos embriões de mamíferos, incluindo mecanismos de ação. Para melhor esclarecer essa questão, pesquisadores no novo estudo expuseram ratos grávidas a doses de THC equivalentes à exposição em humanos durante o fumo da maconha. Eles, então, estudaram o desenvolvimento embrionário dos filhotes, alguns dos quais carregavam uma mutação no gene Cdon que limita a sinalização Hedgehog. 

Os resultados mostraram que filhotes sem a mutação se desenvolviam normalmente, mesmo quando expostos ao THC, assim como os ratos que carregavam a mutação. Porém, ratos que eram expostos ao THC e carregavam a mutação desenvolveram holoprosencefalia e apresentaram defeitos no tubo neural frontal. Experimentos subsequentes in vitro mostraram que o THC age como um inibidor direto - mas não muito potente - de um sinal essencial do caminho HH. Somando-se a isso, o receptor THC canônico, receptor de canabinoide tipo 1, não mostrou ser necessário para o THC inibir a sinalização HH. 

Nesse sentido, os pesquisadores concluíram que o THC age como um 'teratógeno condicional', dependente de um insulto genético complementar mas insuficiente. Como os embriões no estudo mostraram ser sensitivos ao THC em períodos iniciais do desenvolvimento (período quando humanas grávidas geralmente não estão cientes da gravidez), segundo os pesquisadores mulheres tentando engravidar também deveriam se abster do consumo de maconha.

Os achados são ainda mais preocupantes considerando os maiores níveis de THC na maconha sendo comercializada e a falta de fiscalização nesse sentido. Pior, outro relevante componente da maconha, o canabidiol (CBD), erroneamente considerado "inócuo", também é capaz de inibir a sinalização HH in vitro, com efeitos incertos no desenvolvimento fetal.

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MACONHA E SAÚDE MENTAL

Estudos têm apontado associação entre uso de maconha e problemas de saúde mental, particularmente sérias doenças mentais (ex.: esquizofrenia, transtorno bipolar e outras psicoses). Essa associação parece ser mediada pela composição química da droga usada. Produtos derivados da Cannabis contendo um alto nível de THC parece ter um maior efeito deletério - especialmente na estrutura cerebral - do que formulações ricas em canabidiol. Aliás, uma única dose de THC já mostrou induzir pronunciados sintomas esquizofrenia-relacionados em voluntários saudáveis, e evidências genéticas associam interferências no sistema endocanabinoide com a manifestação de quadros psicóticos. Adolescentes e crianças são particularmente vulneráveis aos canabinoides da Cannabis já que possuem um sistema endocanabinoide em desenvolvimento.

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De fato, numerosas revisões sistemáticas de estudos observacionais têm demonstrado que o uso prolongado e indiscriminado de maconha está associado com um amplo espectro de problemas mentais, incluindo psicose depressão, mania, ansiedade, ansiedade, personalidade, comportamentos suicidas, impulsividade, entre outros. 

Explorando essa questão, um estudo retrospectivo publicado recentemente no periódico Psychological Medicine (Ref.3), pesquisadores encontraram uma forte ligação entre o uso de maconha reportado em registros médicos e doenças mentais. Dados clínicos foram coletados de um grande cohort no Reino Unido (IQVIA Medical Research Database), englobando 23 anos de acompanhamento (1995 até 2018) e quase 74,5 mil (incluindo 28218 pacientes com exposição reportada à maconha, e o restante usado como controle após se levar em conta fatores como sexo, idade, etnia, uso de cigarro e outras características relevantes). 

Os resultados da análise retrospectiva mostraram que, seguindo o primeiro registro de uso de maconha, pacientes eram três vezes mais prováveis de desenvolverem problemas mentais comuns como depressão e ansiedade. Somando-se a isso, esses pacientes eram 7 vezes mais prováveis de desenvolverem doenças mentais severas, como psicose ou esquizofrenia. No geral, pacientes com uso reportado de maconha eram 4 vezes mais prováveis de desenvolver qualquer transtorno mental.

Os achados do estudo suportam a literatura global que associa o uso de maconha com doenças mentais. Como esses estudos, em grande parte, são observacionais, não existe uma comprovação de causa e efeito, mas evidências limitadas in vivo suportam a exposição aos canabinoides como importante fator causal.

REFERÊNCIAS

1. Rompala et al. (2021). Maternal cannabis use is associated with suppression of immune gene networks in placenta and increased anxiety phenotypes in offspring. PNAS, 118 (47) e2106115118. https://doi.org/10.1073/pnas.2106115118
2. Krauss et al. (2021). Δ9-Tetrahydrocannabinol inhibits Hedgehog-dependent patterning during development. Development, Volume 148, Issue 19. https://doi.org/10.1242/dev.199585
3. Keerthy et al. (2021). Associations between primary care recorded cannabis use and mental ill health in the UK: A population-based retrospective cohort study using UK primary care data. Psychological Medicine, 1-10. https://doi.org/10.1017/S003329172100386X