Gêmeos monozigóticos não são geneticamente idênticos como assumido
Uma suposição comumente feita é que as sequências dos genomas de gêmeos monozigóticos - irmãos oriundos de um mesmo zigoto - são idênticas ou quase idênticas, pelo menos no nascimento. Aliás, gêmeos monozigóticos são inclusive chamados popularmente e na comunidade médica de 'gêmeos idênticos'. Mutações somáticas diferenciais mais tarde detectadas em um ou outro tecido no corpo são geralmente pensadas ser oriundas de sucessivas divisões celulares ao longo da vida acumulando naturalmente erros durante a cópia de material genético. Porém, estudos prévios já vinham reportando significativos níveis de mutações diferenciais entre gêmeos monozigóticos indicando variações nas sequências de DNA inerentes desde o desenvolvimento embrionário. Agora, um estudo publicado na Nature Genetics (1) trouxe resultados sugerindo que essas diferenças genéticas estão sendo muito subestimadas e que emergem em substancial nível nas fases iniciais do desenvolvimento embrionário.
Durante a primeira semana de pós-fecundação, o zigoto - célula formada pelo união de um espermatozoide com um óvulo - se divide várias vezes para formar uma massa de aproximadamente 16 células chamada de mórula, a qual está contida dentro de uma cápsula glicoproteica chamada de zona pelúcida. No final da primeira semana, o embrião eclode da zona pelúcida, se implanta na parede revestindo o útero e forma o blastócito, um cisto fluído-preenchido trazendo células de revestimento cobrindo uma porção da sua parede interna. Essas células são chamadas de massa interna celular e dão origem ao indivíduo ou dois indivíduos no caso de gêmeos monozigóticos. Em 1-2 semanas após a formação do blastócito, um conjunto de células no embrião são designadas para se tornarem células germinativas (futuras células do sistema reprodutivo do indivíduo localizadas nas gônadas).
O acúmulo de mutações é uma função do número de divisões celulares, independentemente se a mutação é induzida por divisão celular (erro de cópia) ou dano ao DNA antes da divisão celular.
Nesse sentido, novas mutações presentes em gêmeos monozigóticos começam a emergir após a formação inicial do zigoto, com essas mutações pós-zigóticas se acumulando desde o desenvolvimento inicial e ao longo da vida pós-parto. Mutações pós-zigóticas presentes tanto nas células germinativas quanto nas células somáticas de gêmeos mais provavelmente ocorrem durante o desenvolvimento inicial, ou, mais especificamente, antes das células germinativas primordiais.
No novo estudo, os pesquisadores conduziram um compreensivo e robusto estudo para detectar e quantificar mutações pós-zigóticas diferenciais entre gêmeos monozigóticos. Para estimar o número e momento de ocorrência dessas mutações, foram investigadas mutações pós-zigóticas presentes em tecidos somáticos de um dos gêmeos mas não no outro, determinando o tempo de emergência ao comparar dados de sequenciamento genômico amplo de gêmeos monozigóticos, seus filhos, parceiros e pais. No total, foram 381 pares e 2 tripletos de gêmeos monozigóticos analisados.
Os resultados das análises mostraram que, na média, durante a replicação celular, 5,2 diferenças genéticas estavam estabelecidas em cada par de gêmeos e emergindo ainda no desenvolvimento embrionário. E em 15% dos gêmeos monozigóticos investigados um substancial número de mutações (>5,2) mostraram-se específicas de um gêmeo mas não do outro. Os resultados também indicaram que o processo de formação de gêmeos monozigóticos é uma consequência de alocação de diferentes linhagens celulares associadas às células embrionárias totipotentes, incluindo contribuição desigual de linhagens celulares (distribuição desigual ou morte de linhagens) da massa celular interna inicial. De fato, os pesquisadores encontraram casos onde um gêmeo era derivado de uma única linhagem celular e outros casos onde um gêmeo era derivado de várias linhagem celulares da massa interna celular.
Os achados do estudo possuem importante implicação não apenas no entendimento dos processos de formação de gêmeos monozigóticos. Estudos clínicos observacionais (retrospectivos e prospectivos) que usam gêmeos monozigóticos para determinar o grau de contribuição genética para doenças e condições anômalas diversas podem estar perigosamente subestimando o papel das diferenças genéticas para essas manifestações.
Discordâncias fenotípicas entre gêmeos monozigóticos têm sido geralmente atribuídas a fatores ambientais. Isso assume que a contribuição de mutações (alelos de genes) que separam gêmeos monozigóticos não é significativa. No entanto, para algumas doenças como autismo e outras desordens de desenvolvimento, um componente substancial é devido a mutações. Por exemplo, se você tomar gêmeos monozigóticos criados separados um do outro e um deles desenvolve autismo, a interpretação clássica é que tal nova condição foi causada por fatores no ambiente (alterando ou não o epigenoma), não no genoma. Mas considerando os resultados do novo estudo, essa é uma interpretação errônea caso diferenças genéticas inerentes a cada um dos gêmeos desde o desenvolvimento embrionário não forem levadas em conta.
"Isso [resultados do novo estudo] irá forçar os cientistas a refinarem nosso pensamento sobre as influências dos fatores genéticos e ambientais", disse Nancy Segal, uma psicóloga que estuda gêmeos na Universidade do Estado da Califórnia, e não envolvida no estudo, em entrevista para o jornal Britânico The Guardian (2). "Gêmeos são muito parecidos entre si, mas não possuem perfeita similaridade". Considerando as diferenças genéticas encontradas, um dos co-autores do estudo, Kari Stefanssom, também em entrevista ao jornal Britânico, sugeriu que o termo 'gêmeos idênticos' é errôneo: "Eu estou hoje mais inclinado em chamá-los de gêmeos monozigóticos do que idênticos".
(1) Publicação do estudo: https://www.nature.com/articles/s41588-020-00755-1
(2) Referência adicional: https://www.theguardian.com/science/2021/jan/08/identical-twins-are-not-so-identical-study-suggests
Reviewed by Saber Atualizado
on
janeiro 14, 2021
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