Remdesivir possui incerta eficácia clínica no tratamento da COVID-19
- Atualizado no dia 3 de março de 2021 -
A grave pandemia do novo corona vírus (SARS-CoV-2) continua avançando, e, até o momento, não existe nenhum tratamento efetivo cientificamente confirmado e potenciais vacinas ainda estão em fases iniciais de testes em humanos. Apesar de centenas de medicamentos promissores estarem sendo avaliados em testes laboratoriais e em testes clínicos com pacientes, evidência de eficácia para entre os mais promissores para pacientes hospitalizados com COVID-19 leve a moderada são ainda limitadas ou conflitantes. No ano passado, um estudo clínico randomizado de grande porte (!) encontrou eficácia clínica com o uso do antiviral remdesivir. Porém, evidências posteriores colocaram em xeque a real eficácia do fármaco, o qual pode trazer significativo benefício clínico apenas em um subgrupo muito específico de pacientes. Evidência mais recente sugere uma melhor eficácia quando o remdesivir é combinado com o medicamento baricitinib.
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O fármaco experimental, chamado de remdesivir, interfere com a replicação de alguns vírus, incluindo o SARS-CoV-2. No dia 29 de abril de 2020, o diretor do Instituto Nacional de Alergia e de Doenças Infecciosas dos EUA (NIAID), Anthony Fauci, anunciou que um teste clínico randomizado duplo-cego e placebo-controlado envolvendo 1062 participantes (Adaptive Covid-19 Treatment Trial [ACTT-1]), recrutados de 68 regiões nos EUA, Europa e Ásia, mostrou que pacientes tomando remdesivir se recuperaram em uma média de 11 dias, comparado com 15 dias daqueles sob placebo.
"Apesar de uma melhora de 31% [no quadro clínico do paciente] não parecer como uma resolução de 100%, o resultado é muito importante como prova de conceito," disse Fauci durante uma reunião no Salão Oval na qual o presidente Donald Trump também estava presente (1). "Provou que um medicamento pode bloquear o vírus."
Ainda de acordo com a NIAID, as mortes também foram reduzidas no grupo de pacientes recebendo o medicamento (7,1% vs 11,6% no grupo de placebo). Durante as análises preliminares, as evidências acumuladas foram suficientes para que o estudo clínico fosse parado e aqueles recebendo placebo passassem a receber também remdesivir, por questões éticas. Segundo Fauci em seu pronunciamento, o remdesivir se tornaria um tratamento padrão para a COVID-19.
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(!) ATUALIZAÇÃO (26/05/20): O estudo ACTT-1 foi agora devidamente revisado por pares e publicado no periódico The New England Journal of Medicine (4), confirmando o reporte do NIAID. Além das reduções no tempo de hospitalização e na taxa de mortalidade já mencionadas, eventos adversos sérios foram mais frequentes no grupo de controle (27%) do que no grupo recebendo o medicamento (21%). Foram 28 sérias falhas respiratórias naqueles recebendo o Remdesivir (5,2%) e 42 naqueles recebendo o placebo (8%). O número médio de dias entre o surgimento de sintomas nos pacientes e a randomização (aplicação aleatória de medicamento ou de placebo) foi 9 (variando de 6 a 12 dias). Do total de pacientes, 88,7% estava com uma forma severa da doença no começo do estudo clínico.
> Segundo concluíram os autores do estudo, os achados do estudo dão suporte para o uso do remdesivir para pacientes que estão hospitalizados com COVID-19 e sob terapia suplementar de oxigênio. No entanto, dada a alta mortalidade apesar do uso de remdesivir, os autores reforçam que o uso isolado do medicamento provavelmente não será suficiente e que futuras estratégias deveriam considerar uso combinado de fármacos ou outras vias terapêuticas.
ATUALIZAÇÃO (12/07/20): Um estudo publicado no periódico Clinical Infectious Diseases (6) sugeriu que o uso de Remdesivir pode reduzir em até 30% as mortes por COVID-19, especialmente em países com limitada capacidade hospitalar, como a África do Sul e o Brasil. A habilidade desse medicamento de reduzir substancialmente o tempo de hospitalização em unidades de terapia intensiva (UTIs) pode aumentar em mais de 50% os pacientes tratados em UTIs na África do Sul. Esse aumento extra de capacidade hospitalar pode salvar quase 7 mil vidas por mês em um contexto de escalada máxima dos casos no país. Fica a dica para o governo Brasileiro e sua obsessão fanática pela ineficaz hidroxicloroquina.
ATUALIZAÇÃO (08/10/20): No reporte final do estudo ACTT-1 publicado no NEJM (4), após melhor ajuste estatístico e maior quantidade de dados clínicos, os pesquisadores encontraram uma taxa de mortalidade de 6,7% com o remdesivir e de 11,9% com o placebo até o dia 15 pós-tratamento, e de 11,4% com remdesivir e de 15,2% com placebo até o dia 29. O tempo médio de recuperação com o remdesivir foi de 10 dias, comparado com 15 dias no grupo recebendo placebo.
ATUALIZAÇÃO (19/11/20): Após a análise detalhada de quatro estudos clínicos randomizados de grande porte (total de 7 mil pacientes hospitalizados), incluindo o SOLIDARIETY, a Organização Mundial de Saúde (OMS) concluiu que até o momento não existe significativa evidência de que o Remdesivir melhora a taxa de sobrevivência e outras importantes medidas clínicas (ex.: necessidade de ventilação ou tempo de recuperação clínica) (!). Considerando o alto custo do medicamento, possíveis efeitos colaterais e interações medicamentosas, e necessidade de recursos para a aplicação do fármaco (administração intravenosa), a OMS não recomenda o uso do medicamento para o tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19. Mais estudos são necessários para investigar possíveis benefícios clínicos em subgrupos específicos de pacientes. Por exemplo, o estudo clínico ACTT-1 sugeriu significativo benefício para um subgrupo de pacientes requerendo apenas oxigênio suplementar de baixo fluxo (!).
> Para mais informações:
ATUALIZAÇÃO (25/01/2021): Uma análise publicada no periódico Lancet Infection Diseases apontou que no teste clínico SOLIDARIETY houve uma tendência de reduzida mortalidade (apesar de não estatisticamente significativa) com o suo de remdesivir entre pacientes requerendo baixo ou alto fluxo de oxigênio no início do tratamento, mas não entre aqueles requerendo ventilação mecânica [uma análise no periódico CMAJ encontrou possível benefício nos pacientes requerendo alto fluxo de oxigênio]. No teste clínico ACTT-1, entre os pacientes requerendo baixo fluxo de oxigênio, foi apontando um significativo benefício na redução de mortalidade (4% no grupo de remdesivir vs 12,7% no grupo de controle). Segundo a análise, para pacientes com COVID-19 leve ou moderadamente severa e sem necessidade de suporte respiratório, o remdesivir não oferece benefício e seu uso não é recomendado. Para indivíduos em alto risco de hiperinflamação que são diagnosticados cedo durante a doença (10 dias ou menos) e requerem oxigênio suplementar, remdesivir parece diminuir o tempo de recuperação e reduzir o risco de progressão da doença. Os riscos e benefícios do remdesivir em pacientes com COVID-19 severa que requerem alto fluxo de oxigênio ou ventilação mecânica são incertos.
ATUALIZAÇÃO (03/03/2021): Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado e randomizado publicado no periódico The New England Medicine e envolvendo 1033 pacientes hospitalizados com COVID-19, os pesquisadores encontraram que o uso de remdesivir junto com o medicamento baricitinib foi superior que o uso isolado de remdesivir, acelerando melhoras no status clínico dos pacientes, especialmente entre aqueles recebendo alto fluxo de oxigênio suplementar ou ventilação não-invasiva. Nesse último subgrupo, o tempo médio de recuperação foi de 10 dias com o tratamento combinado e de 18 dias com o controle (apenas remdesivir). No geral, a mortalidade 28 dias após início do tratamento foi de 5,1% no tratamento combinado e de 7,8% no grupo de controle, e o grupo no tratamento combinado tinha uma chance 30% maior de melhora no status clínico no dia 15 após início do tratamento.
> O baricitinib é administrado oralmente e é um inibidor seletivo da cinase Janus (JAK) 1/2, inibindo o caminho de sinalização intracelular de citocinas (ex.: interleucina-2/6/10 e interferon-γ) - conhecidas de estarem elevadas na COVID-19 severa ("tempestade de citocinas"); aparentemente ajudando a prevenir a entrada do SARS-CoV-2 nas células; e melhorando a contagem de linfócitos nos pacientes. Nesse sentido, esse medicamento está associado com melhora na oxigenação e na redução de marcadores inflamatórios. Porém, mais estudos clínicos são necessários para melhor avaliar o papel terapêutico desse medicamento contra a COVID-19.
ATUALIZAÇÃO (07/09/2021): O estudo de Fase 3 do DisCovery, randomizado e controlado, publicado no periódico The Lancet Infectious Diseases, englobando 857 participantes na Europa recebendo remdesivir + tratamento padrão ou apenas tratamento padrão, não encontrou benefício clínico do remdesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19, com sintomas há mais de 7 dias e requerendo suporte de oxigênio.
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"Existe um grande foco no remdesivir porque esse medicamento é potencialmente a melhor aposta que nós temos," comentou o virologista Stephen Griffin, da Universidade de Leed, Reino Unido, em uma entrevista para a Nature (2). "Pode não ser o medicamento maravilhoso que todo mundo está procurando, mas se você consegue impedir que alguns pacientes se tornem criticamente doentes, já é bom o suficiente."
Testes clínicos de menor porte sendo reportados previamente sobre o medicamento vinham gerando resultados conflitantes. O último deles de porte considerável, envolvendo 237 pacientes na China e publicado no periódico The Lancet (3) no mesmo dia do pronunciamento da NIAID, não encontrou eficácia clínica no uso do remdesivir, seja na velocidade de recuperação seja na redução na taxa de mortes comparado com o uso de placebo. O estudo encontrou uma redução no tempo de ventilação mecânica invasiva em pessoas tratadas com o medicamento dentro de 10 dias após os sintomas emergirem, apesar da redução não ter sido estatisticamente significativa. O medicamento também mostrou ser bem tolerado pelos pacientes, apesar de alguns terem abandonado o tratamento por causa de eventos adversos incluindo sintomas gastrointestinais, piora do status cardiopulmonar e aumento nos níveis de bilirrubina ou amintoransferase.
No entanto, os pesquisadores responsáveis pelo estudo Chinês realçaram que é preciso calma na interpretação dos resultados porque eles tiveram que parar o teste clínico antes do prazo previsto por causa da dificuldade de recrutamento de pacientes após o fim do grave surto epidêmico no país. Nesse sentido, os pesquisadores pediram que mais estudos de grande porte fossem feitos para melhor esclarecer os efeitos terapêuticos da droga no tratamento de pacientes com COVID-19.
O remdesivir (GS-5734) é uma pró-droga nucleosídea análoga desenvolvida pela Gilead Sciences (EUA) que consegue se ligar a uma enzima que muitos vírus, como os filovírus, paramixovírus, pneumovírus e coronavírus - incluindo o SARS-CoV-2 - usam para se replicar (pelo menos como demonstrado em testes in vitro usando células humanas e não-humanas). Nesse sentido, o remdesivir entra no local ativo de replicação do vírus e se liga covalentemente ao genoma viral, inibindo a replicação do vírus (inibidor do RNA polimerase viral RNA-dependente). O medicamento é um potente inibidor da replicação do SARS-CoV-2 em células epiteliais humanas nasal e bronquial. Em testes clínicos envolvendo macacos Rhesus, o remdesivir mostrou significativos e positivos efeitos terapêuticos
A Gilead começou a elevar a produção do fármaco bem antes dos resultados da NIAID, e já pelo final de março a companhia tinha produzido quantidade suficiente para 30 mil pacientes. A companhia espera otimizar a produção, visando uma quantidade suficiente para tratar mais de um milhão de pessoas até o final do ano. Essas estimativas são baseadas em um tempo de tratamento de 10 dias, mas os resultados do novo teste clínico conduzido pela NIAID indicam que um curso de 5 dias pode também funcionar da mesma forma - ou seja, é possível que mais de 2 milhões de pacientes hospitalizados possam receber o medicamento produzido pela empresa até o final do ano.
A Gilead também autorizou a fabricação do medicamento Remdesivir por empresas farmacêuticas de genéricos na Índia e no Paquistão. Além disso, permitiu que cinco companhias de genéricos - Cipla Ltd., Ferozsons Laboratories, Hetero Labs Ltd., Jubilant Lifesciences e Mylan - fabricassem o medicamento para a distribuição em 127 países, quase todos representados por nações subdesenvolvidas e em desenvolvimento, e também para várias nações de média ou alta renda que enfrentam significativos obstáculos para o acesso da população à saúde pública/privada. Até o momento, o Brasil não entrou na lista (5).
"Existe um grande foco no remdesivir porque esse medicamento é potencialmente a melhor aposta que nós temos," comentou o virologista Stephen Griffin, da Universidade de Leed, Reino Unido, em uma entrevista para a Nature (2). "Pode não ser o medicamento maravilhoso que todo mundo está procurando, mas se você consegue impedir que alguns pacientes se tornem criticamente doentes, já é bom o suficiente."
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Testes clínicos de menor porte sendo reportados previamente sobre o medicamento vinham gerando resultados conflitantes. O último deles de porte considerável, envolvendo 237 pacientes na China e publicado no periódico The Lancet (3) no mesmo dia do pronunciamento da NIAID, não encontrou eficácia clínica no uso do remdesivir, seja na velocidade de recuperação seja na redução na taxa de mortes comparado com o uso de placebo. O estudo encontrou uma redução no tempo de ventilação mecânica invasiva em pessoas tratadas com o medicamento dentro de 10 dias após os sintomas emergirem, apesar da redução não ter sido estatisticamente significativa. O medicamento também mostrou ser bem tolerado pelos pacientes, apesar de alguns terem abandonado o tratamento por causa de eventos adversos incluindo sintomas gastrointestinais, piora do status cardiopulmonar e aumento nos níveis de bilirrubina ou amintoransferase.
No entanto, os pesquisadores responsáveis pelo estudo Chinês realçaram que é preciso calma na interpretação dos resultados porque eles tiveram que parar o teste clínico antes do prazo previsto por causa da dificuldade de recrutamento de pacientes após o fim do grave surto epidêmico no país. Nesse sentido, os pesquisadores pediram que mais estudos de grande porte fossem feitos para melhor esclarecer os efeitos terapêuticos da droga no tratamento de pacientes com COVID-19.
O remdesivir (GS-5734) é uma pró-droga nucleosídea análoga desenvolvida pela Gilead Sciences (EUA) que consegue se ligar a uma enzima que muitos vírus, como os filovírus, paramixovírus, pneumovírus e coronavírus - incluindo o SARS-CoV-2 - usam para se replicar (pelo menos como demonstrado em testes in vitro usando células humanas e não-humanas). Nesse sentido, o remdesivir entra no local ativo de replicação do vírus e se liga covalentemente ao genoma viral, inibindo a replicação do vírus (inibidor do RNA polimerase viral RNA-dependente). O medicamento é um potente inibidor da replicação do SARS-CoV-2 em células epiteliais humanas nasal e bronquial. Em testes clínicos envolvendo macacos Rhesus, o remdesivir mostrou significativos e positivos efeitos terapêuticos
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A Gilead também autorizou a fabricação do medicamento Remdesivir por empresas farmacêuticas de genéricos na Índia e no Paquistão. Além disso, permitiu que cinco companhias de genéricos - Cipla Ltd., Ferozsons Laboratories, Hetero Labs Ltd., Jubilant Lifesciences e Mylan - fabricassem o medicamento para a distribuição em 127 países, quase todos representados por nações subdesenvolvidas e em desenvolvimento, e também para várias nações de média ou alta renda que enfrentam significativos obstáculos para o acesso da população à saúde pública/privada. Até o momento, o Brasil não entrou na lista (5).
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IMPORTANTE: Como o remdesivir é um substrato tanto para a glicoproteína-P (uma proteína expressa na superfície celular) e a enzima CYP3A4, estudos são necessários para demonstrar a segurança do seu uso simultâneo com inibidores da glicoproteína-P (ex.: azitromicina, carvedilol), inibidores da CYP3A4 (ex.: voriconazol) ou inibidores combinados de ambos (ex.: amiodarona, diltiazem, verapamil, claritromicina). Médicos devem ser cuidadosos no uso combinado do remdesivir com esses fármacos, monitorando de perto os pacientes para possíveis efeitos de toxicidade.
> Mais informações: https://ejhp.bmj.com/content/ejhpharm/early/2021/01/20/ejhpharm-2021-002680.full.pdf
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(1) Referência: Science Magazine (o estudo clinico ainda não foi publicado em periódico)
(2) Referência: Nature
(3) Publicação do estudo: The Lancet
(1) Referência: Science Magazine (o estudo clinico ainda não foi publicado em periódico)
(2) Referência: Nature
(3) Publicação do estudo: The Lancet
(4) Publicação do estudo: NEJM
Remdesivir possui incerta eficácia clínica no tratamento da COVID-19
Reviewed by Saber Atualizado
on
abril 30, 2020
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