Estudos apontam que Simonetta Vespucci morreu devido a um tumor na hipófise

Figura 1. "O Nascimento de Vênus" por Sandro Botticelli.

Agora um total de três estudos liderados pelo pesquisador Paolo Pozzilli - com o primeiro publicado em 2019 (Ref.1) e os outros dois este ano (Ref.2-3) - reforçaram a hipótese de que a aristocrata renascentista Simonetta Vespúcio, musa de Sandro Botticelli e falecida aos 23 anos de idade, morreu provavelmente devido à evolução de um tumor pituitário (ou hipofisário).

"Sandro Botticelli foi um artista brilhante que retratava seus temas com grande realismo. Não é de surpreender, portanto, que ele tenha deixado em suas pinturas evidências médicas que podemos interpretar séculos mais tarde," disse em entrevista o Dr. Paolo Pozzilli Honorary, Professor de Diabetes e Pesquisa Clínica na Queen Mary University of London, Inglaterra, e autor principal dos estudos (Ref.4). "O estrabismo de Vênus, nos retratos de Simonetta Vespucci, encerra um paradoxo comovente: outrora exaltado como o epítome do encanto divino na arte renascentista - e imitado por artistas como Bronzino -, revela-se, hoje, um sutil prenúncio de seu trágico destino."

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SIMONETTA VESPUCCI

Simonetta Vespucci, nascida Cattaneo (Ligúria, 28 de janeiro de 1453), foi uma notável protagonista do Renascimento italiano: ela é a própria Vênus retratada na famosa obra "O Nascimento de Vênus" (1482–1485), de Sandro Botticelli (Fig.1). Aliás, Botticelli venerava Simonetta, retratando-a também em outras obras, em especial 'A Primavera' (Fig.2). O "olhar de Vênus" - o leve estrabismo presente em suas representações - foi copiado por outros artistas e tornou-se uma marca registrada da beleza renascentista.

Figura 2. "A Primavera" por Sandro Botticelli. O quadro foi pintado em torno de 1482. Ao centro, temos retratada Vênus [Simonetta Vespucci], deusa romana do amor, da beleza, do desejo, da fertilidade e da vitória, equivalente à deusa grega Afrodite.

Em 1469, aos 16 anos de idade, Simonetta casou-se com Marco Vespucci, descendente de uma família nobre de banqueiros florentinos. Com essa união, Simonetta ingressou na sociedade florentina, sob o domínio dos Médici. Graças aos seus modos refinados e ao seu intelecto, ela encantou as maiores mentes de Florença - como o humanista Poliziano, que lhe conferiu o título de La Sans Par ("A Inigualável"). Entre todos, ela estabeleceu uma relação de grande proximidade com os ilustres mecenas das artes, Lorenzo e Giuliano de' Médici. Ficou também onhecida como La Bella Simonetta ("A Bela Simonetta").

Sandro Botticelli foi, talvez, seu admirador mais devotado e um amigo íntimo. Os traços de Simonetta personificavam os cânones estéticos do Renascimento, de tal modo que o pintor imortalizou sua beleza muito tempo após sua trágica morte. Em 1476, pouco antes de seu falecimento prematuro, Simonetta sofreu um colapso e foi acometida por uma intensa epistaxe (sangramento nasal) durante um baile. O professor Strano reconstruiu o episódio: "ela permaneceu indefesa, por um período mais ou menos longo, na penumbra e incapaz de reagir, enquanto as pessoas ao redor tentavam conter o sangue que escorria de seu nariz". Em poucos dias, sua saúde deteriorou-se rapidamente, deixando-a acamada.

Uma troca de correspondências entre Piero Vespucci e Lorenzo de' Médici traz descrito como foram os últimos dias de Simonetta. Ela sofria de epistaxes intensas, rinorreia, dores de cabeça debilitantes e estados de confusão mental; apresentava, por vezes, episódios de alucinação, acompanhados de crises de vômito e febres altas.

Lorenzo de' Médici enviou prontamente seu médico, Maestro Stephano, para cuidar de Simonetta. Ele acreditava que a enfermidade era de origem interna, possivelmente influenciada pelas condições de vida na residência dos Vespucci. Maestro Moyse, médico de destaque da família Vespucci, também atendeu Simonetta; ele discordou de Stephano, atribuindo os sintomas a um quadro de tuberculose. Após uma longa controvérsia, concordaram em administrar na paciente um medicamento contra tuberculose, o qual, infelizmente, não surtiu efeito.

Simonetta faleceu em abril de 1476, aos 23 anos de idade. Seu corpo foi exposto à veneração pública, vestita e scoperta (vestida de branco, com o rosto descoberto) - a mais alta homenagem prestada a figuras ilustres do Renascimento. Ela permanece sepultada na igreja de Ognissanti, onde, em 1510, Sandro Botticelli pediria para ser enterrado aos pés dela - um último ato de devoção à sua musa.

TUMOR NA HIPÓFISE

A glândula pituitária ou hipófise, localizada na base do cérebro (Fig.3). Essa glândula libera hormônios (ex.: GH, adrenocorticotrófico e prolactina) que controlam as funções básicas do crescimento, metabolismo e reprodução. O órgão está dividido em duas partes chamadas lobos: lobo anterior e lobo posterior. Cada lobo libera hormônios específicos que controlam atividades básicas do organismo.

Figura 3. A hipófise e o hipotálamo estão localizados na base do encéfalo e são críticos para o funcionamento normal do corpo. A hipófise está conectada diretamente ao hipotálamo, proporcionando um elo entre o cérebro e o sistema endócrino. No controle hormonal, o hipotálamo produz hormônios liberadores e inibidores que controlam a hipófise (pituitária), além de sintetizar diretamente hormônios como a ocitocina e o hormônio antidiurético (ADH ou vasopressina), que são armazenados na neuro-hipófise.

Um tumor na hipófise - caracterizado pelo crescimento anormal de células nessa glândula - pode causar sintomas tanto pela liberação excessiva de hormônios quanto pela compressão da glândula que leva à liberação insuficiente de hormônios. Um tumor pituitário também pode causar sintomas ao crescer e pressionar estruturas adjacentes à glândula, como os nervos que inervam os olhos e regiões do cérebro.

O aumento da quantidade de hormônio do crescimento (GH) faz com que o corpo cresça a uma velocidade anormal. Os ossos ficam mais espessos, as mãos e os pés podem parecer mais largos ou mais grossos, e a mandíbula pode ficar proeminente. Isso é chamado de acromegalia .

Se um tumor libera hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), isso causa um aumento do cortisol, o que leva ao acúmulo de gordura, especialmente nos ombros e no rosto. Essa condição é geralmente chamada de doença de Cushing.

Níveis elevados de prolactina podem causar secreção de fluidos mamários e diminuição da libido em ambos os sexos. Também podem causar menstruação irregular ou ausente em mulheres e dificuldade de ereção ou infertilidade em homens. Isso é chamado de prolactinoma.

Em tumores hipofisários que não secretam hormônios, os sintomas iniciais podem não ocorrer até que o tumor pressione as estruturas ao redor da glândula hipofisária normal, podendo causar dores de cabeça, mudanças na visão, entre outros. Quando o tumor atinge mais de 1 centímetro, ele é denominado macroadenoma.

Muito raramente tumores pituitários sofrem metástase (no caso, carcinomas pituitários). A maioria é de natureza "benigna" e de crescimento muito lento.

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NOVOS ESTUDOS

Analisando pinturas e documentos relativos à Simonetta e ao período da morte (ex.: sintomas relatados), uma série de estudos liderados por Paolo Pozzilli encontrou múltiplas linhas de evidência fortemente sugerindo que um adenoma hipofisário em rápida expansão levou a uma apoplexia hipofisária em Simonneta, um quadro agudo que culmina em hemorragia e morte.

Segundo os pesquisadores, é possível que o evento tenha sido desencadeado por uma dança vigorosa ou por um estupro violento - com ambas as hipóteses sendo sugeridas pelos registros históricos.

As retratações artísticas de Simonetta apontam um inchaço ao redor dos seus olhos, particularmente do olho esquerdo. O tecido que recobre a parte branca do olho encontra-se frouxo ou com dobras, e o tecido subjacente está inchado devido ao acúmulo de líquido. Essas alterações, juntamente com um estrabismo (condição em que os olhos não estão voltados para a mesma direção), podem estar associadas a um tumor de grandes dimensões na glândula pituitária ou hipófise.

Na obra "Retrato Alegórico de uma Mulher" (~1480-1490), Botticelli retrata uma mulher (Fig.4) - mais tarde identificada como Simonetta - liberando um fluxo de leite da sua mama direita, afastando o olhar como se estivesse em repulsa: apontando um provável quadro de infertilidade. E, de fato, historicamente Simonetta nunca deu à luz. Além disso, após sua morte, Marco Vespucci casou-se novamente e teve 9 filhos, indicando que era um homem fértil.

Figura 4. "Retrato Alegórico de uma Mulher" por Sandro Botticelli. Evidências apontam um tumor neuroendócrino hipofisário como a causa primária do estrabismo nas obras retratando Simonetta e de sua morte prematura.

A galactorreia e um histórico de infertilidade, somados a alterações aparentes nos traços faciais, foram as primeiras pistas que levaram Pozzilli et al. a especular que Simonetta sofria de um adenoma secretor de prolactina e hormônio do crescimento. Esse diagnóstico foi confirmado por meio de um algoritmo de reconhecimento facial baseado em um modelo de aprendizado profundo (deep learning) pré-treinado, constatando que o crescimento facial progressivo retratado por Botticelli em cinco retratos de Simonetta é compatível com as alterações faciais observadas em pacientes com adenomas secretores. E, no caso, um tumor em expansão através do seio esfenoidal e cavidades nasais - explicando também os episódios de epistaxe e rinorreia em Simonetta.

Nesse sentido, a apoplexia de um tumor hipofisário como a causa mais provável da morte de Simonetta é baseada em três elementos:

- características do tumor: dimensões, expansão e secreção de prolactina;

- sintomas apresentados durante seus últimos dias;

- a hipótese de dois eventos desencadeantes: traumatismo mecânico repetido, decorrente da dança, e um possível encontro violento.

O adenoma em questão - atualmente chamado de "tumor neuroendócrino pituitário" (Ref.5) - cresceu sem interrupções ao longo de vários anos, até que uma massa tão volumosa possivelmente causou danos irreparáveis à delicada rede vascular que irriga a glândula hipófise, provocando um infarto hemorrágico ou isquêmico. Um diagnóstico diferencial importante, ao identificar uma hemorragia intratumoral, é a apoplexia hipofisária - uma síndrome clínica rara, porém potencialmente fatal, caracterizada pelo surgimento súbito de sintomas como cefaleia intensa, vômitos, distúrbios visuais, oftalmoplegia, alteração do estado mental e, possivelmente, pan-hipopituitarismo. Essa condição ocorre, predominantemente, em indivíduos que apresentam infarto hemorrágico da glândula hipófise, frequentemente associado a um macroadenoma hipofisário preexistente.

Todos os sinais e sintomas de Simonetta mencionados anteriormente são compatíveis com um quadro de apoplexia de tumor hipofisário - isso inclui uma preferência de Simonetta por ambientes escuros nos seus últimos dias como possível consequência de distúrbios na visão (ex.: fotofobia).

Dois fatores principais podem ter precipitado o quadro clínico apoplexia de tumor hipofisário: primeiramente, ela frequentava com assiduidade bailes representando a família Vespucci, visto que a dança era considerada a mais refinada demonstração de erudição durante o Renascimento europeu. O gênero alte danze envolvia movimentos rápidos e saltos. Considerando que ela sofreu um colapso durante um baile, o trauma mecânico decorrente dos saltos repetidos - afetando estruturas anatômicas já comprometidas por uma massa em expansão - pode ter acelerado a eclosão de uma hemorragia.

O segundo fator diz respeito aos encontros entre Simonetta Vespucci e Afonso II de Aragão, Duque da Calábria. Ele estreitou laços com a Signoria em 1473, por ocasião do casamento de sua irmã, Leonor de Aragão, com o duque de Ferrara, Hércules I d'Este. Foi nesse contexto que ele conheceu Simonetta, por intermédio da família de' Medici. Ele era notavelmente conhecido por sua falta de moral, sendo descrito como alguém que cometia "insultos e abusos da maior crueldade", estupros e o "sequestro de mulheres alheias para seu próprio prazer" - embora a precisão histórica desses relatos seja questionável.

O teólogo Lorenzo Sardi, em seu poema De Anima Peregrina, sugere que Simonetta teria sido emboscada pelo duque às margens do rio Arno, no momento em que ela buscava alívio para o calor do verão.

Considerando que o encontro mencionado tenha ocorrido, após 1473, a hipótese de um trauma mecânico na cabeça decorrente desse episódio violento permanece como um fator desencadeante plausível. Além disso, uma alteração brusca na pressão arterial, provocada por um estado de grande angústia, poderia, por si só, ter induzido uma apoplexia em um tumor muito volumoso.

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