Biólogos quânticos revelam potencial fonte de mutações espontâneas no DNA
Enzimas são proteínas nos organismos vivos que catalisam reações bioquímicas diversas e são também cruciais para a replicação celular. Agora, em um estudo publicado no periódico Communications Chemistry (Ref.1), pesquisadores trouxeram convincente evidência de que a ação enzimática durante o processo de replicação celular no nosso corpo - e de outros eucariontes - fomenta mutações espontâneas no DNA, causando erros genéticos potencialmente permanentes com implicações em doenças como cânceres e para a diversificação da vida (evolução biológica) (1). Em específico, os pesquisadores usaram avançados cálculos de química quântica para analisar a ação da enzima helicase e encontraram que parte do processo pelo qual o DNA se replica ocorre a velocidades 100 vezes maiores do que anteriormente predito. Esse achado entra em conflito com a ideia de que efeitos quânticos não sobrevivem tempo suficiente para serem impactados pelo processo de replicação, e pode ajudar a explicar a origem das mutações espontâneas nos DNA.
(1) Leitura recomendada: Como nova informação genética é gerada durante o processo evolutivo?
"Nós sempre pensamos que mecânica quântica sofreria em um ambiente biológico. No entanto, foi fascinante descobrir que as mutações causadas pelo tunelamento quântico são mais estáveis devido à ação da enzima helicase", disse em entrevista ao jornal da Universidade de Surrey, Canadá, um co-autor do estudo, Dr. Max Winokan (Ref.2). "Enquanto outros pintavam a helicase como uma barreira contra mutações quânticas, nossa pesquisa sugere que a enzima está profundamente envolvida com a formação dessas mutações".
O DNA - sigla em inglês para 'ácido desoxirribonucleico' - é uma molécula orgânica polimérica que representa o material hereditário em humanos e em quase todos os outros organismos vivos na Terra (vírus de RNA como exceção) (2). A famosa estrutura de dupla hélice dessa molécula é responsável pela sua grande estabilidade energética, junto com a regra de pareamento entre as letras genéticas (bases nitrogenadas) constituintes dessa estrutura: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (D). Normalmente, A sempre se liga a T, e G sempre se liga a C, devido a diferenças na estrutura molecular dessas letras e consequentes ligações de hidrogênio entre as letras. Porém, ocasionalmente, íons hidrogênio (H+ ou prótons) formando essas ligações de hidrogênio são transferidos dentro da própria estrutura de cada letra - via efeito quântico de tunelamento, quando uma barreira proibitiva de energia é quebrada espontaneamente -, resultando em uma forma especial de isomerismo molecular chamado de tautomerismo (ou isomerismo dinâmico).
(2) Leitura recomendada: Cientistas "brincando de Deus": Letras artificiais no DNA
Quando uma célula começa a copiar a si mesma, temos iniciado um processo de replicação de DNA, no qual o primeiro passo é a separação das cadeias de dupla hélice para que possam ser usadas como um molde para uma nova molécula de DNA. Essa separação é permitida (ou melhor, catalisada) por um tipo de enzima chamada de helicase. Todas as helicases - humanas ou não - compartilham a propriedade comum de serem capazes de usar energia geralmente de ATP para quebrar as ligações de hidrogênio que seguram as duas cadeias de DNA, puxando uma dessas cadeias através de uma estreita abertura na enzima e forçando o afastamento das bases nitrogenadas. Nesse sentido, as helicases são essenciais para processos biológicos diversos, incluindo replicação, reparo, recombinação e transcrição de DNA.
Voltando às formas tautoméricas das letras genéticas, se essas passam através do maquinário de replicação mediado pela helicase, haverá a formação de pares errôneos na cadeia de DNA sendo copiada. Por exemplo, o tautômero da guanina irá parear com a timina ao invés da citocina (G–C ↔ G*–C* → G*–T, onde a estrela denota a forma tautomérica). Além disso, o par erroneamente ligado pode evadir "pontos de inspeção", resultando em erros no código genético e, portanto, uma mutação pontual.
É proposto que os tautômeros precisam permanecer estáveis durante o longo processo de abertura do DNA, passo necessário para a síntese da nova cadeia de DNA pela enzima polimerase. Consequentemente, o tempo de existência das formas tautoméricas deve exceder o tempo típico para a abertura dos pares de bases nitrogenadas (~10^-10 s). Porém, tradicionalmente é argumentado que esse tempo de existência é muito menor do que o tempo de separação do DNA pela helicase e, nesse sentido, nenhuma população tautomérica 'sobreviveria' ao processo, prevenindo mutações pontuais espontâneas.
No novo estudo, os pesquisadores usaram modelos de química quântica - baseados na teoria de densidade funcional (DFT) - para determinar o efeito de uma separação induzida das duas cadeias de DNA sobre as estruturas dos dímeros G-C e G*–C* e os caminhos de energia mínima ligando as duas terminações entre as bases.
Os pesquisadores encontraram que a transferência dupla de prótons no par G-C segue um mecanismo sequencial onde a barreira de reação aumenta quase linearmente com a separação das cadeias. Consequentemente, o estado tautomérico G*–C* se torna mais estável à medida que as ligações de hidrogênio se quebram. No geral, a barreira reversa da transferência de prótons (G*–C* → G–C) mostrou aumentar rapidamente como uma função da distância de separação entre G e C; isso eleva dramaticamente o tempo de sobrevivência do tautômero (G*–C*) potencialmente mutagênico. Por outro lado, a barreira para a formação do tautômero (G–C → G*–C*) mostrou também aumentar como uma função da distância de separação. Portanto, apesar do tempo de sobrevivência do tautômero aumentar de forma dramática durante o processo de separação do DNA - efetivamente aprisionando uma população tautomérica -, a probabilidade geral de prender um G*–C* é provavelmente muito baixa.
Somando a esse achado, as simulações de dinâmica molecular indicaram que o tempo de separação é duas ordens de magnitude maior do que previamente pensado.
Esses resultados demonstram que a separação do DNA mediada pela helicase pode simultaneamente dificultar a formação mas significativamente aumentar a estabilidade dos pares de bases tautoméricas, fornecendo um caminho favorável e um mecanismo plausível para mutações espontâneas que ocorrem durante as divisões celulares e replicações do DNA.
REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS
- Slocombe et al. (2022). Proton transfer during DNA strand separation as a source of mutagenic guanine-cytosine tautomers. Communications Chemistry 5, 144. https://doi.org/10.1038/s42004-022-00760-x
- https://www.surrey.ac.uk/news/enzymes-could-be-key-understanding-how-dna-mutates-quantum-biologists-find
- https://medlineplus.gov/genetics/gene/wrn/
- https://www.sciencedirect.com/topics/earth-and-planetary-sciences/tautomer
Reviewed by Saber Atualizado
on
novembro 25, 2022
Rating:
