Vírus Epstein-Barr parece ser a principal causa de esclerose múltipla, aponta estudo

- Artigo atualizado no dia 15 de janeiro de 2024 -

Segundo um impactante estudo publicado no periódico Science (Ref.1), a esclerose múltipla, uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta cerca de 2,8 milhões de pessoas ao redor do mundo e para a qual ainda não existe cura definitiva, é muito provavelmente causada por infecção com o vírus Epstein-Barr (EBV). Aliás, parece que a maioria dos casos da doença podem ser prevenidos ao se eliminar a infecção pelo EBV. O estudo foi conduzido por pesquisadores da Harvard Chan School, EUA, e pode abrir caminho para um efetivo tratamento contra a esclerose múltipla e, potencialmente, para uma cura da doença.

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A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crônica desmielinizante do sistema nervoso central e de etiologia ainda desconhecida. A desmielinização (processo de danos à ou perda da bainha de mielina, uma membrana lipídica que recobre os axônios e facilita a rápida comunicação entre os neurônios) no cérebro e na medula espinhal é um processo imune-mediado, possivelmente engatilhado por uma infecção viral. Entre os possíveis agentes causais, o principal suspeito é o vírus Epstein-Barr (EBV). O EBV é um herpesvírus humano que, após efetiva infecção, persiste na forma latente em linfócitos-B ao longo da vida do hospedeiro. 

Um papel causal do vírus EBV na patogênese da esclerose múltipla é suportado pelo aumento de risco dessa doença após mononucleose infecciosa (doença do beijo, causada também pelo EBV e transmitida pela saliva), elevada contagem de anticorpos no sangue contra antígenos nucleares EBV (EBNAs) e pela presença de EBV em lesões desmielinizadas em quadros de esclerose múltipla reportada por alguns estudos patológicos. No entanto, evidência de causalidade têm persistido elusiva.

Causalidade implica que alguns indivíduos desenvolvendo esclerose múltipla após infecção pelo EBV não teriam desenvolvido a doença caso não tivessem sido infectados pelo vírus. Porém, estabelecimento de causalidade entre EBV e esclerose múltipla é complicado porque aproximadamente 95% dos adultos são infectados com esse vírus, é uma doença neurodegenerativa rara e os sintomas da esclerose múltipla começam cerca de 10 anos após a infecção por EBV. 

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Para determinar a conexão entre EBV e esclerose múltipla, os pesquisadores no novo estudo analisaram os dados médicos de >10 milhões de jovens adultos servindo ativamente ao exército dos EUA, identificando 955 que foram diagnosticados com a doença durante o período de serviço. Os militares inclusos foram monitorados ao longo de ~20 anos (entre 1993 e 2013), com amostras de sangue coletadas bienalmente e armazenadas no Repositório de Soro do Departamento de Defesa (>62 milhões de amostras). Os pesquisadores analisaram várias dessas amostras para determinar o status de infecção por EBV e a relação entre EBV e a manifestação de esclerose múltipla durante o tempo de serviço.

Após análise das amostras e dos dados médicos, os pesquisadores concluíram que o risco para esclerose múltipla aumentava 32 vezes após infecção com o EBV, mas permanecia inalterado após infecção com outros vírus. Além disso, níveis no sangue de cadeias leves de neurofilamentos, um biomarcador da degeneração nervosa típica da esclerose múltipla, mostraram aumentar apenas após infecção por EBV. Segundo os autores do estudo, os achados não podem ser explicados por qual outro fator conhecido de risco para a esclerose múltipla.

Os resultados dos estudos também fortemente sugerem que infecção por EBV é a principal causa de esclerose múltipla, além de contribuir para o seu curso clínico. Nesse último ponto, os pesquisadores apontaram, em especial, que um dos mais efetivos tratamentos para a esclerose múltipla é o uso de anticorpos monoclonais anti-CD20, os quais eliminam as células B de memória de circulação, o local primário de infecção latente pelo EBV.

Ainda segundo os pesquisadores, o atraso entre a infecção por EBV e a manifestação sintomática da esclerose múltipla pode ser parcialmente explicada pelos sintomas da doença sendo indetectáveis durante os estágios iniciais e parcialmente devido à relação de longo prazo do EBV com o sistema imune, este o qual é repetidamente estimulado sempre que o vírus latente é reativado.

Na esclerose múltipla, existe um ataque inflamatório contra a estrutura de mielina e os axônios associados; eventualmente os neurônios são danificados. Esse processo de ataque é mediado por anticorpos (imunoglobulinas plasmablásticas) em excesso associados às células B, os quais também atacam as células gliais. Mecanismos pelos quais infecção por EBV promove essa deletéria reação imune é ainda elusiva. Entre as várias possibilidades, temos (!):

1. Mimetismo molecular, através do qual sequências de proteína imitam proteínas da mielina humana e outras proteínas do sistema nervoso central (SNC), induzindo autoimunidade contra a bainha de mielina e antígenos do SNC.

2. Transformação de células B pelo EBV, levando à expansão clonal de plasmablastos patogênicos. Essa transformação pode ocorrer por vários caminhos de disrupção celular causados por interferência de proteínas virais, em especial a LMP2A, a proteína similar à interleucina-10 e a LMP1.

3. Persistente presença de EBV em células B infectadas e circulantes no cérebro podem levar a uma resposta excessiva de defesa por parte de células-T CD8+, provocando danos às estruturas neurais no "fogo cruzado".

Atualmente não existe um modo de prevenir ou tratar a infecção por EBV, mas uma vacina ou antivirais específicos contra esse vírus podem ultimamente prevenir ou mesmo curar a esclerose múltipla.

> Relevante também mencionar que o vírus Epstein-Barr é uma importante agente cancerígeno, contribuindo com cerca de 1% de todos os casos de cânceres no mundo. Para mais informações: Importante lista de carcinógenos agora soma 256 substâncias

> Variantes de genes ligadas a uma atividade imune excessiva estão associadas com uma predisposição para esclerose múltipla, e evidências sugerem que essas variantes foram positivamente selecionadas no processo evolutivo por terem ajudado antigos humanos a sobreviverem a pragas e outros patógenos comuns durante migrações na Eurásia. Ref.4

REFERÊNCIAS

1. Bjornevik et al. (2022). Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science, Vol 375, Issue 6578, pp. 296-301. https://doi.org/10.1126/science.abj8222 
2. Visalli et al. (2019). Identification of the Epstein Barr Virus portal. Virology, Volume 529, Pages 152-159. https://doi.org/10.1016/j.virol.2019.01.003 
3. Robinson & Steinman (2022). Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Science, Vol 375, Issue 6578, pp. 264-265. https://doi.org/10.1126/science.abm7930
4. Allentoft, M.E., Sikora, M., Refoyo-Martínez, A. et al. Population genomics of post-glacial western Eurasia. Nature 625, 301–311 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06865-0