Seleção natural em humanos está eliminando proteína responsável por cânceres agressivos

Comparado com os nossos parentes evolucionários mais próximos - primatas superiores (chimpanzés, gorilas, orangotangos) -, nossa espécie (Homo sapiens) é atipicamente bastante suscetível ao desenvolvimento de carcinomas (cânceres emergindo de células epiteliais), como câncer de pele, mama, próstata e de pulmão, especialmente carcinomas em estágios avançados. Agora, em um estudo publicado no periódico FASEB BioAdvances (Ref.1), pesquisadores da Universidade da Califórnia, EUA, reportaram fortes evidências de que uma mutação única em humanos é parcialmente culpada por esse fenótipo cancerígeno, atuando de forma crucial para a progressão de carcinomas mais agressivos. Além disso, os pesquisadores trouxeram mais evidência de que essa mutação está sob contínua pressão seletiva na nossa espécie, no sentido de eliminá-la.

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Câncer é um termo que abrange mais de 100 diferentes tipos de doenças malignas que têm em comum o crescimento desordenado de células, que podem invadir tecidos adjacentes ou órgãos a distância. Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo. Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Quando começam em tecidos epiteliais, como pele ou mucosas, são denominados carcinomas. Se o ponto de partida são os tecidos conjuntivos, como osso, músculo ou cartilagem, são chamados sarcomas.

Dentro da família de receptores Siglecs (Lectina Semelhante a Ig de Ligação ao Ácido Siálico) CD33-relacionados, os humanos possuem uma distinta proteína chamada de Siglec-XII, codificada pelo gene SIGLEC12 e a qual é atípica em vários sentidos em comparação com outros Singlecs. Entre as principais características singulares e de interesse dessa proteínas, temos:

- Essa proteína carrega uma mutação universal em humanos (uma arginina substituída criticamente por uma cisteína), tornando-a incapaz de reconhecer ácidos siálicos. Enquanto isso, a proteína funcional correspondente em chimpanzés (Siglec-12) reconhece uma forma de ácido siálico (Neu5Gc) que foi perdida da linhagem evolutiva humana devido a uma mutação independentemente fixada no gene CMAH. É possível que essa mutação se tornou fixada em espécies ancestrais pré-humanas devido à exploração de patógenos expressando Neu5Gc - ou seja, patógenos se "disfarçando" de células humanas.

- O gene SIGLEC12 em humanos carrega comumente (~60-70% da população mundial) uma mutação polimórfica (rs66949844) causando truncação da proteína Singlec-XII e/ou a sua não-expressão total (anulação). A prevalência dessa mutação varia de 38% nos habitantes da África Sub-Saariana até 86% na população de Nativos Americanos.

- Finalmente, essa proteína é expressa mais proeminente sobre a superfície de células epiteliais.

Por causa das duas primeiras características listadas é esperado, à primeira vista, que essa proteína não mais funcional ou útil ao nosso corpo seja eliminada dos humanos via pseudogenização. De fato, o locus desse gene parece estar sob seleção favorecendo uma forma nula e/ou truncada da proteína expressa, um possível exemplo da hipótese "menos-é-mais", onde genes inutilizados podem servir para a evolução de novos genes funcionais. De qualquer forma, a Siglec-XII é ainda expressa integralmente em pelo menos 30% da população mundial, e experimentos prévios in vivo têm mostrado que essa proteína promove o crescimento de tumores em linhagens celulares humanas associadas a carcinomas, corroborando a maior proeminência da Sigle-XII em células epiteliais.

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No novo estudo, os pesquisadores resolveram investigar em mais detalhes como a proteína Siglec-XII afeta o desenvolvimento de tumores malignos em humanos. Utilizando bancos de dados genéticos e realizando uma série de experimentos in vitro, os pesquisadores encontraram que as pessoas expressando a proteína Siglec-XII integral (cerca de 1 em cada 3 pessoas do mundo) possuíam um risco >100% maior de desenvolver um carcinoma avançado do que as pessoas que não produziam a proteína Siglec-XII (forma anulada/truncada). Além disso, os pesquisadores encontram altas taxas de expressão positiva da proteína Siglec-XII em vários carcinomas. Para carcinomas escamosos, 94% de amostras de câncer de pulmão analisadas mostraram-se positivas; 100% para cânceres de pele; 90% para câncer cervical; 100% para câncer de mama; 94% para câncer do endométrio; e 83% para câncer de próstata.

Porém, não houve diferença observada entre a presença de tumores em estágio inicial ou benignos e a expressão da proteína Siglec-XII. Esse achado foi reforçado ao se analisar membros da Igreja Adventista do Sétimo Dia, onde seus integrantes são proibidos de fumar e de consumirem carne vermelha e bebidas alcoólicas, fatores fortemente ligados ao desenvolvimento de cânceres. Ou seja, ficou reforçado que a Siglec-XII atua apenas na progressão do câncer para estágios mais avançados.

Os pesquisadores também validaram os achados em experimentos conduzidos em ratos, onde células tumorais geneticamente engenhadas para produzir a proteína Singlec-XII eram introduzidas nesses roedores. Os resultados mostraram que os tumores cresciam muito mais rápido a partir das células modificadas.

E com o auxílio de experimentos in vitro, os pesquisadores também encontraram forte evidência de que a proteína Siglec-XII atua na progressão de carcinomas através de caminhos oncogênicos associados à Proteína Tirosina Fosfatase SHP-2 (Shp2), codificada pelo gene PTPN11. A proteína Shp2 promove crescimento celular, proliferação, tumorigênese e metástase, com seu papel na progressão de cânceres sendo bem estabelecido.

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Por fim, via análise genética populacional, os pesquisadores trouxeram mais evidência de suporte (assinatura genética) de que a mutação polifórmica rs66949844 está sendo positivamente selecionada entre os humanos, aumentando cada vez mais de frequência com o passar dos anos. Nesse sentido, a contínua seleção para alelos de não-expressão integral da Siglec-XII pode estar agindo para aliviar o risco aumentando de carcinomas avançados promovidos por essa proteína arcaica Siglec não-funcional. Os pesquisadores, então, propuseram uma sequência para a evolução da proteína Siglec-XII:

(1°) O último ancestral comum entre humanos (H. sapiens) e chimpanzés (gênero Pan) e os chimpanzés modernos possuíam/possuem uma enzima funcional CMAH e abundância de glicanos Neu5Gc-terminados na superfície das células, reconhecidos pela proteína Siglec-12.

(2°) Após divergência do ancestral comum, o gene CMAH eventualmente se tornou completamente inativado (mutação) nos ancestrais humanos, deixando a proteína Siglec-12 sem ligante endógeno.

(3°) Outro evento evolucionário desconhecido fixou uma mutação na parte crítica (arginina) da Siglec-12, gerando uma proteína "Singlec-XII" humana-exclusiva incapaz de se ligar a quaisquer ácidos siálicos. Porém, essa proteína continuou capaz de recrutar a proteína Shp2 e alterar a expressão de genes, fomentando a progressão de carcinomas.

(4°) Humanos modernos estão experienciando seleção purificante agindo para aumentar a frequência de alelos anulando essa proteína (mutação polifórmica rs66949844) dentro da população, favorecendo uma maior longevidade. É esperado que, futuramente, a proteína Singlec-XII seja extinta.

Nesse ponto, é bom reforçar que apesar do conceito tradicional pregar que seleção natural ocorre em indivíduos pré-reprodutivos ou reprodutivos, os humanos modernos são uma rara espécie que possuem prolongada expectativa de vida pós-fase reprodutiva, com potenciais vantagens adaptativas para a persistência de indivíduos mais idosos (ex.: conhecimento e experiência). Aliás, temos inclusive a cada vez mais suportada Hipótese da Avó, onde mulheres idosas experientes e sem filhos para cuidar podem determinar o destino de netos muito novos - como ocorre nas baleias orcas (!). Portanto, mesmo cânceres geralmente aumentando a mortalidade mais comumente em idades avançadas, pode existir significativo prejuízo para a nossa espécie com a perda de indivíduos idosos.

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Além de esclarecimento do nosso percurso evolucionário e melhor entendimento do desenvolvimento de cânceres em humanos, os achados do novo estudo possuem importante implicação clínica, tanto em termos de diagnóstico e tratamento quanto em termos de prevenção. Por exemplo, é possível usar anticorpos contra o Sigle-XII para seletivamente entregar quimioterápicos nas células tumorais que carregam a proteína disfuncional, sem prejudicar células não-cancerosas. Aliás, os pesquisadores no estudo também criaram um teste de urina para detectar a proteína Siglec-XII, ajudando a identificar quem possui maior risco para o desenvolvimento agressivo de carcinomas.

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS