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Variante genética que causa câncer nos Brasileiros foi trazida pelos Europeus


Entre os Brasileiros existe uma variante genética bastante comum suspeita de ter sido introduzida no processo de colonização do país, e associada com um aumento de risco para vários tipos de câncer. Enquanto que no resto do mundo o alelo em questão é muito raro, a variante TP53-R337H é encontrada em 1 para cada 300 Brasileiros. Em um estudo publicado ontem na Science Advances (1), pesquisadores encontraram que uma variante do gene XAF1 aumenta o risco de câncer quando combinada com a variante TP53-R337H, e ainda reforçaram a origem Europeia desse último.

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O fenótipo de câncer conferido pelas mutações (variantes) no gene TP53 é caracterizado por uma marcante heterogeneidade clínica, com ausência de óbvio padrão na idade de prevalência, tipo de câncer e probabilidade de desenvolvimento maligno subsequente. Portadores das variantes patogênicas TP53 são suscetíveis a um amplo espectro de cânceres malignos na fase adulta, e variabilidade fenotípica existe entre esses portadores, sugerindo que fatores ambientais e outros fatores genéticos contribuem para o risco aumentado de câncer nesses casos.

Estudos epidemiológicos e clínicos já tinham revelado a presença de uma mutação (TP53-R337H) única prevalente no sul e sudeste do Brasil. Portadores do alelo R337H possuem um risco aumentado para o desenvolvimento de tumores adrenocorticais e outros tipos de tumores, como carcinoma de mama, sarcoma de tecido mole, osteosarcoma, carcinoma do plexo coroide, e cânceres de pulmão e de tireoide. Porém, históricos familiares de câncer associados a esse alelo variam de casos isolados de câncer até aqueles associados com a síndrome de Li-Fraumeni (síndrome rara autossômica dominante caracterizada por múltiplos casos de tumores primários de início precoce). Em outras palavras, a mutação TP53-R337H não explica inteiramente o risco de câncer associado.

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Nesse sentido, o novo estudo buscou esclarecer a origem desse alelo no Brasil e outros fatores atuando em conjunto com essa variante para o risco de câncer. Primeiro, os pesquisadores realizaram um sequenciamento genômico amplo e um sequenciamento exômico amplo de 12 pacientes Brasileiros não-relacionados por parentesco e 4 indivíduos da Europa (Espanha, Portugal e França), todos carregando o alelo TP53-R337H.

Os resultados dessa análise inicial - envolvendo estimativas cronológicas (relógio molecular) do haplótipo associado - indicou que a variante genética primeiro emergiu na população Brasileira há 577 anos (assumindo um tempo geracional de 28 anos), reforçando evidências prévias de que o alelo se originou no período de colonização do Brasil pelos Europeus. A análise também trouxe mais evidências reforçando que o alelo seguiu uma rota de propagação e eventual dispersão para outras regiões a partir do Sul do Brasil via deriva genética (efeito fundador, no caso) (I). Consistentemente, todos os quatro indivíduos Europeus incluídos no estudo compartilhavam o alelo fundador comum TP53-R337H assim como os Brasileiros (apesar do haplótipo estendido ter sido observado apenas nas famílias Espanholas e e em subconjunto de portadores Brasileiros). 

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(I) Leitura recomendada: O que é a deriva genética? 

As famílias carregando o alelo R337H são em sua maioria distribuídas ao longo do eixo de uma estrada historicamente conhecida como a principal rota usada por mercantes de origem Portuguesa nos séculos XVIII e XIX (Rota do Tropeiro). Esses mercantes (tropeiros), a maioria de origem Portuguesa, operavam em grupos organizados entre São Paulo e Porto Alegre durante jornadas que duravam entre 6 meses e 1 ano. Essas longas jornadas fomentaram o desenvolvimento de vilas e de cidades ao longo da rota associada. Essa circunstância histórica, relativa baixa incidência de câncer (15% dos casos de tumores malignos) nos indivíduos com a mutação antes da idade de 30 anos e presença hoje do alelo em indivíduos de Portugal, Espanha e França, suportam que a mutação foi introduzida pelos Europeus no período colonial e reforçam o cenário de uma plausível propagação desse alelo patogênico via efeito fundador.   

Na segunda parte do estudo, os pesquisadores analisaram vários bancos de dados genéticos nacionais (Brasil) e internacionais. Eles encontraram que, em um total de 42438 recém-nascidos no Sul do Brasil, 1 em cada 290 indivíduos carregavam a mutação TP53-R337H, e que 69% deles também carregavam uma variante do gene XAFI (-E134*), o qual modifica funções do gene p53 (II) - provavelmente como um modulador fisiológico. Os pesquisadores também mostraram que o alelo XAF1-E134* impacta nas funções do alelo TP53-R337H.

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(II) O gene p53 codifica o fator de transcrição que tem papel crítico no controle do ciclo celular e apoptose na resposta ao estresse genotóxico. A perda das funções de p53 parece suprimir um mecanismo protetor contra o acúmulo de alterações genéticas.
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Com base nos achados do estudo, os pesquisadores concluíram que o alelo XAF1-E134* age em concerto com o alelo TP53-R337H na modulação fenotípica do câncer, indicando também que o haplótipo do TP53-R337H pode afetar o risco de câncer mais do que simplesmente o TP53-R337H isolado. Isso pode explicar as grandes variações de risco e de desenvolvimento de câncer entre portadores dessa mutação. Além disso, os achados sugerem que outras variantes do gene TP53 também podem ser impactadas pelas funções do gene XAF1

Estudos desse tipo são muito importantes ao gerarem informações que são úteis para as consultas e acompanhamentos clínicos em pacientes portando variantes genéticas associadas a patologias diversas, otimizando as análises médicas personalizadas.


(1) Publicação do estudo: Science Advances

Referência adicional: PubMed

Variante genética que causa câncer nos Brasileiros foi trazida pelos Europeus Variante genética que causa câncer nos Brasileiros foi trazida pelos Europeus Reviewed by Saber Atualizado on junho 25, 2020 Rating: 5

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