Mulheres com gene Neandertal são mais férteis e geram mais filhos

Segundo um estudo publicado no periódico Molecular Biology and Evolution (1), e realizado por pesquisadores do Instituto Max Planck para Antropologia Evolucionária, na Alemanha, e do Instituto Karolinska, na Suécia, 1 em cada 3 mulheres na Europa herdaram receptores para progesterona dos Neandertais (Homo neanderthalensis) - variantes genéticas (alelos) associadas com aumento da fertilidade, menor risco de sangramentos durante o início da gravidez e menor risco de abortos espontâneos. Esses alelos foi herdado pelos humanos modernos (Homo sapiens) durante os eventos de hibridização entre a nossa espécie com os Neandertais ao longo da Eurásia e está presente em alta frequência nas populações atuais de H. sapiens.

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A progesterona é um hormônio esteroide sexual produzido pelos ovários, placenta e glândulas adrenais que está envolvido na gravidez, ciclo menstrual, libido e embriogênese em mamíferos placentários. O receptor progesterona é codificado pelo gene PGR localizado no cromossomo 11, e é mais altamente expresso no endométrio. Ligação da progesterona (ou progestinas sintéticas) ao receptor media uma cascata de regulação genética que converte o endométrio ao seu estágio secretor para preparar o útero para a implantação e ajudar a manter a gravidez. A progesterona também está envolvida na estimulação das glândulas mamárias durante a gravidez. Existe também um papel ainda não muito bem entendido desse hormônio como um neuroesteroide no cérebro.

Boa parte dos humanos hoje carregam uma variante polimórfica do gene PGR - marcada por uma substituição V660L (rs1042838) no éxon 4 - e uma inserção Alu entre o éxon 7 e 8. Esses alelos chegam a alcançar uma frequência de até ~20% (ou seja, muito comuns). Curiosamente, essas variantes do PGR têm sido previamente associadas a um número de prejuízos no corpo da mulher, incluindo parto prematuro, câncer de ovário e endometrial, enxaqueca e endometriose. Ainda mais curioso, em 2018 os cientistas confirmaram que essas variações estavam presentes também em Neandertais - incluindo de forma homozigótica -, mas não no genoma de Denisovanos (Homo denisova) (I) - uma espécie humana também próximo relacionada do H. sapiens e do H. neanderthalensis (I).

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(I) Leitura recomendada: Neandertais, arte e linguagem

(II) Leitura recomendada: Denisovanos e a suruba inter-espécies na Ásia

> 'Alu' é um elemento de transposição, também conhecido como "gene saltante" (jumping gene) (III). Elementos de transposição são raras sequências de DNA que podem mover (ou transpor) a si mesmas para novas posições dentro do genoma nuclear de uma única célula. Com cerca de 300 bases de comprimento, podem ser encontrados ao longo de todo o genoma humano. O grande tamanho do elemento Alu e o mecanismo não-usual de "cópia e cola" significa que uma inserção de Alu em qualquer região genômica particular é anormal e, portanto, muito improvável de acontecer mais de uma vez. Nesse sentido, pode-se assumir que quando quaisquer dois indivíduos compartilhem um elemento Alu de inserção específico, é por causa de ancestralidade comum.

(III) Para mais informações sobre os elementos de transposição em um contexto evolutivo, acesse: Quais são os mecanismos de evolução biológica?

> Parto prematuro: nascimento que ocorre antes da 37° semana de gestação.

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A associação desses alelos com o parto prematuro têm sido considerada como um indicativo de que tais variantes conferiam uma desvantagem evolucionária para os Neandertais, e, ao mesmo tempo, levanta a intrigante questão do porquê esses alelos supostamente prejudiciais alcançaram tão alta frequência nas populações de humanos modernos. Nesse sentido, os pesquisadores no novo estudo resolveram investigar mais a fundo o receptor de progesterona nos Neandertais e nos humanos modernos.

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Os pesquisadores encontraram que a variante V660L ocorre a frequências entre 2% e 22% entre Europeus e Nativos Americanos, assim como em partes da Ásia. Essa variante na nossa espécie se mostrou presente em um segmento de DNA oriundo de introgressão a partir do genoma de Neandertais (durante eventos de hibridização entre as duas espécies). Além dessa variante, foi mostrado que o haplótipo dos Neandertais também incluem as variantes H770H e S344T. O elemento Alu está embebido no haplótipo Neandertal mas o alelo V660L não co-segrega completamente com a inserção Alu. Os haplótipos Neandertais com ou sem o elemento Alu existem hoje em todas as principais populações não-Africanas de humanos modernos.

Analisando comparativamente três amostras de espécimes Neandertais datadas desde 120 mil anos atrás até 50 mil anos atrás, os pesquisadores encontraram que duas variantes do gene Neandertal PRG existiam entre os Neandertais, uma com e uma sem o elemento Alu, e que ambas foram introduzidas no genoma dos humanos modernos.

Na próxima etapa do estudo, os pesquisadores resolveram rastrear as variações nas frequências dessas duas variantes genéticas no genoma dos humanos modernos ao longo dos últimos 40 mil anos, a partir de várias amostras de material genético extraídas de fósseis e ossadas de diferentes períodos da nossa história evolutiva mais recente. Esse limite de 40 mil anos atrás marca a mais antiga evidência de introgressão da variante V660L no nosso genoma - no caso, de um indivíduo escavado na Caverna de Tianyuan, China. Os pesquisadores encontraram que o alelo V660L se tornou progressivamente mais comum na Eurásia Ocidental desde então.

Em seguida, os pesquisadores buscaram determinar se a variante V660L influenciava traços fenótipos (características físicas, fisiológicas) nos humanos modernos. Para isso, eles analisaram um grande banco de dados genéticos da população Britânica (UK Biobank), o qual também trazia várias informações das pessoas doadoras como número de filhos, número de irmãos, curso de gravidezes, etc. Após análise dos dados acumulados, os pesquisadores observaram que indivíduos carregando o alelo V660L tinham um número maior de irmãs e um reduzido risco tanto de sangramentos no parto quanto de abortos espontâneos. Isso fortemente sugere que essa variante do gene PGR está associada com um substancial aumento de fertilidade.

Essa proposta foi reforçada por análises posteriores que mostraram que o alelo V660L está associado com uma maior expressão do receptor de progesterona, o hormônio pró-gravidez. De fato, administração oral de progesterona já mostrou reduzir a taxa de abortos espontâneos e melhorar a fertilidade entre mulheres que têm experienciado sangramento no início da gravidez e abortos recorrentes. 

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De acordo com os pesquisadores, dado o papel da progesterona na manutenção da gravidez, algum efeito dos alelos Neandertais do gene PGR, particularmente promovendo uma maior expressão desse hormônio, pode explicar a associação dessas variantes com um aumento de fertilidade e o porquê delas terem aumentado em frequência ao longo do tempo na Europa e nas Américas. Por outro lado, esse robusto aumento na frequência - esses alelos chegam a ser três vezes mais comuns nos humanos modernos do que outros alelos e genes herdados dos Neandertais - entra em contradição com a associação já estabelecida entre essas variantes e o risco de parto prematuro.

Nesse último ponto, os pesquisadores sugeriram que as variantes do receptor de progesterona Neandertal, ao ajudarem a manter gravidezes nos humanos modernos que seriam normalmente perdidas, compensariam um maior risco de prematuridade (balanço positivo entre prejuízos e benefícios no processo evolutivo). Existe também a possibilidade de que as versões Neandertais do gene PGR impunham uma desvantagem seletiva aos Neandertais. A associação com maiores números de nascimentos vivos pode explicar o porquê de algumas desas mudanças derivadas parecerem ter se tornado mais frequentes ou fixadas entre os Neandertais, enquanto que o menor tamanho populacional dessa espécie pode ter reduzido a efetividade de seleção contra essas variantes.

(1) Publicação do estudo: MBE