Homem cego recupera parte da visão após receber gene derivado de algas verdes

Após 40 anos cego, um homem de 58 anos de idade conseguiu enxergar novamente imagens e objetos em movimento, graças a um procedimento de terapia genética baseado na injeção do gene codificante de uma proteína sensível à luz diretamente na retina do paciente. O feito foi detalhado no periódico Nature Medicine (1), e é a primeira aplicação clínica de sucesso de uma técnica chamada de optogenética, a qual usa flashes de luz para controlar a expressão genética e ativação neural. A técnica é amplamente usada em ambiente laboratorial para analisar circuitos neurais e estava sendo investigada como um potencial tratamento para dor crônica, cegueira e transtornos cerebrais.

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O teste clínico associado ao estudo, conduzido pela companhia GenSight Biologics, com sede em Paris, França, englobou pessoas com retinite pigmentosa, uma doença progressiva hereditária, monogênica ou raramente digênica, que causa cegueira e que é causada por mutações em mais de 71 diferentes genes. Essa doença genética afeta mais de 2 milhões de pessoas ao redor do mundo. Com a exceção de um tipo de terapia genética visando a forma inicial de retinite pigmentosa causada por mutação no gene RPE65, não existe terapia aprovada para a doença.

Restauração optogenética da visão é uma estratégia terapêutica mutação-independente para restaurar a função visual mesmo nos estágios mais avançados da rinite pigmentosa, após a perda total da visão. Nessa terapia, um vetor optogenético - no caso do novo estudo, um vetor viral adeno-associado serotipo 2.7m8 codificando a proteína sensível à luz ChirimsonR (2) fusionada à proteína com fluorescência vermelha tdTomato - é administrada por uma única injeção intravítrea no olho prejudicado, visando principalmente as células fóveas dos gânglios retinais.

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(2) A proteína ChrimsonR é uma opsina artificialmente gerada ao se introduzir a mutação K176R na proteína E2-Chrimson, permitindo uma mais rápida cinética luz-ativada sem alterar o espectro de ação. A Chrimson é uma proteína rodopsina derivada de algas verdes, organismos fotossintéticos do Reino Plantae.

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O pico de sensibilidade da proteína ChrimsonR-tdTomato é ao redor de 590 nm (cor âmbar), uma faixa de luz mais segura e que causa menos constrição da pupila.

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No teste clínico reportado, os pesquisadores testaram a técnica optogenética em um paciente de 58 anos com retinite pigmentosa e que tinha perdido as células fotorreceptoras retinais, estas as quais usam opsinas para transformar luz em sinais elétricos que são então levados para o cérebro através do nervo óptico. No início do tratamento, o paciente conseguia sentir luzes mas não conseguia distinguir formas. Ele então recebeu uma injeção em seu pior olho do vetor viral carregando o gene codificador da proteína ChrimsonR-tdTomato. Em seguida, os pesquisadores esperaram alguns meses para as células dos gânglios retinais começarem a produzir a nova proteína.

O passo seguinte do teste clínico foi o treinamento do voluntário com o uso de óculos especiais que amplificam a luz incidente de uma imagem e a foca na retina, de forma a melhor sensibilizar as novas proteínas expressas. As imagens são capturadas pelo óculos através de uma câmera neuromórfica que detecta mudanças na intensidade, pixel por pixel, como eventos distintos. Os óculos especiais, então, transformam os eventos em imagens monocromáticas e as projetam em tempo real como pulsos locais de luz em 595 nm (dentro da faixa de pico do novo complexo proteico expresso) na retina. As proteínas sensibilizadas pela luz ativam os gânglios retinais e estes enviam um sinal elétrico para o cérebro.

Com o auxílio dos óculos e alguns meses depois de treino, o voluntário reportou que passou a enxergar vários padrões de alto contraste no ambiente, como faixas brancas para pedestres ao andar nas ruas e, mesmo com o ganho parcial e modesto da função visual - sem possibilidade de ver cores ou discernir rostos ou letras -, o paciente afirmou que as tarefas diárias ficaram muito mais fáceis. Testes laboratoriais mostraram que o paciente conseguia caracterizar imagens de alto-contraste (ex.: mesa branca e objetos pretos sobre ela).

Além disso, com o auxílio de uma capa de eletrodos ao redor da cabeça do paciente para medir atividade cerebral, os pesquisadores comprovaram significativa atividade neural no córtex visual com o uso do óculos. O córtex visual do paciente - parte do cérebro envolvida na visão - estava reagindo às imagens detectadas pelo olho tratado da mesma forma que reagiria em um indivíduo com visão normal.

O paciente ainda não consegue enxergar sem os óculos especiais, mas ele consegue usá-los tranquilamente por várias horas ao dia e sua visão continuamente tem melhorado nos últimos dois anos seguindo a injeção. Como a retina contém cerca de 100 vezes mais fotorreceptores do que gânglios retinais, a resolução das imagens detectadas pelos gânglios nunca serão tão boas quanto a visão natural, mas é um grande avanço comprovar que o cérebro pode interpretar acuradamente imagens mesmo nesse cenário. Avanços futuros no campo da optogenética podem permitir a expressão na retina de múltiplas proteínas opsinas, associadas a diferentes picos de comprimento de onda, potencialmente permitindo recuperação da função visual sem o uso de óculos especiais.

Outros seis voluntários no estudo ainda estão sendo acompanhados, mas mesmo resultados preliminares ainda não saíram devido à interrupção dos teste clínico causada pela pandemia da COVID-19. Alguns deles receberam injeções com doses mais altas do vetor viral e é esperado que possam demonstrar uma melhor recuperação na função visual.

(1) Publicação do estudo: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01351-4

Referências adicionais: