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Desenvolvimento e regeneração da musculatura esquelética variam com o sexo

 
Relativo aos hormônios sexuais, as pessoas geralmente associam apenas a testosterona com um crucial papel no crescimento muscular, sugerindo erroneamente que os estrógenos não possuem significativa ação nesse processo, tanto para homens quanto para mulheres. Agora, um estudo publicado recentemente no periódico Stem Cell Reports (1) trouxe mais uma forte evidência derrubando essa ideia. Cientistas da Universidade de Kumamoto, Japão, geraram ratos geneticamente modificados com ausência de expressão do gene codificador do receptor beta estrogênico (ERβ), associados às fibras e células-tronco musculares. A perda de atividade do receptor resultou em anormalidades no crescimento e regeneração dos músculos esqueléticos dos ratos fêmeas, algo não observado nos ratos machos. Isso sugere que os estrógenos e suas sinalizações podem ser um mecanismo fêmea-específico para o crescimento e regeneração muscular nos mamíferos, incluindo humanos.


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O músculo esquelético é um tecido altamente plástico que responde a vários estímulos extrínsecos, como exercício físico, para se adaptar via aumento da sua massa e da força muscular. No entanto, a massa e a força musculares diminuem significativamente em condições patológicas e de avanço da idade, resultando em baixa qualidade de vida e deficiências. Nos humanos, a massa muscular geralmente alcança seu pico entre 20 e 30 anos de idade, declinando gradualmente a partir dos 30 anos, mas sendo possível mantê-la ou mesmo aumentá-la através de treinamento específicos (musculação) e estilo de vida saudável.


O músculo esquelético pode ser danificado através de excessivo exercício físico ou lesões externas, mas possui a capacidade de se regenerar. As chamadas células satélites que cercam as fibras musculares são essenciais para essa regeneração, e também para o aumento da massa muscular associado (hipertrofia muscular). Após lesões musculares ou danos musculares por doenças, as células satélites - uma espécie de célula-tronco dos músculos - respondem rapidamente para ativar programação miogênica e se proliferarem, eventualmente fusionando entre si para fazer novas fibras musculares. Disfunções nas células satélites é pensado de estar associado com vários problemas musculares, incluindo distrofia muscular e sarcopenia ligada ao avanço da idade.


Várias linhas de evidências têm mostrado que hormônios, incluindo hormônios da tireoide, glucocorticoides e hormônios sexuais (andrógenos e estrógenos), possuem um importante impacto na massa muscular e na força. 


Os estrógenos (estrona, estradiol, estriol) são hormônios responsáveis por manter a homeostase de vários tecidos e órgãos. Um declínio nos níveis desses hormônios devido à menopausa ou outros fatores pode levar a distúrbios da homeostase biológica. Quando um estrógeno se liga a receptores de estrógenos (ERs) nas células, a molécula do hormônio é transferida para o núcleo celular e se liga ao DNA para induzir a expressão de genes específicos como fatores de transcrição. Existem dois tipos de ERs: ERα e ERβ. Enquanto que ambos possuem a capacidade de se ligarem a estrógenos, a distribuição desses receptores pelos tecidos do corpos varia, eles não possuem um domínio de ligação ao DNA em comum, e eles podem agir como antagonistas um do outro, sugerindo distintas funções no organismo. Além disso, os efeitos dos estrógenos nas células podem ou não ser mediados por esses receptores.


E contrário à crença popular, os estrógenos estão associados com um papel essencial na regeneração muscular após lesões assim como na manutenção da massa e da força muscular em fêmeas. Esse papel é corroborado por estudos laboratoriais in vitro e in vivo, e estudos epidemiológicos de mulheres na pré- e na pós-menopausa têm indicado uma forte associação entre fraqueza muscular e menores níveis de estrógeno no corpo. Era incerto, porém, se esses efeitos positivos nos tecidos musculares eram mediados ou não pelos ERs, e quais os mecanismos específicos estão por trás desses efeitos.


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No novo estudo, os pesquisadores resolveram clarificar o papel do receptor ERβ no crescimento dos músculos esqueléticos em ratos machos e fêmeas. Para isso, eles geraram ratos geneticamente modificados (mKO) onde o gene codificador do ERβ poderia ser desligado nas miofibras com a administração do fármaco doxiciclina. A deficiência em ERβ foi induzida às 6 semanas de idade, e a área das fibras musculares e a força muscular dos animais (controle e mKO) foram medidas às 10-12 semanas de idade. 


Comparado com os ratos de controle, tanto a massa quanto a força musculares foram reduzidos nos ratos fêmeas mKO, mas não nos ratos machos, e mesmo na ausência de mudanças relativas à expressão de genes associados à atrofia muscular. Experimentos subsequentes mostraram que a regeneração muscular nas fêmeas, mas não nos machos, foi substancialmente comprometida com a ausência de expressão do receptor ERβ, indicando interferência nas células satélites. 


Análises genéticas em culturas in vitro, de fato, mostraram reduzida expressão de genes de manutenção nas células satélites, aumentando a apoptose (morte celular) e impedindo a expansão populacional dessas células. Curiosamente, esses efeitos deletérios foram observados em culturas celulares derivadas tanto de células de fêmeas quanto de células de machos mKO. Segundo os pesquisadores, a discrepância nos resultados pode ser explicada pelo ambiente onde as células satélites se expandem. Por causa dos níveis de estradiol no sangue serem altos nas fêmeas mas muito baixos nos machos in vivo, o impacto da inativação do ERβ naturalmente seria mais proeminente nas fêmeas comparado com os machos, mesmo com o nível de expressão do ERβ entre ambos os sexos sendo quase idênticos. Nos machos, a testosterona pode cobrir essa função.


Os achados do estudo - apesar de não ser conclusiva a extrapolação para humanos - suportam que estratégias terapêuticas visando a perda muscular devido à idade ou a doenças precisam ser sexo-específicas. O estudo também é um alerta para mulheres com dietas com alta restrição calórica e alto nível de atividades físicas que reduzem excessivamente a massa adiposa do corpo, reduzindo a produção de estrógenos com consequentes efeitos deletérios para os tecidos musculares.


(1) Publicação do estudo: https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(20)30294-0

Desenvolvimento e regeneração da musculatura esquelética variam com o sexo Desenvolvimento e regeneração da musculatura esquelética variam com o sexo Reviewed by Saber Atualizado on janeiro 27, 2021 Rating: 5

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